【背景及概述】[1][2][3]
隨著社會(huì)的快速發(fā)展，人們生活節(jié)奏的加快，抑郁癥作為一種發(fā)病率高的疾病，患者數(shù)量逐漸增多，不僅嚴(yán)重的影響了患者的正常生活，同時(shí)給社會(huì)造成了巨大的損失。抑郁癥及廣泛性焦慮障礙都是常見的負(fù)性情緒障礙，抑郁癥是中樞神經(jīng)系統(tǒng)生化失調(diào)后所致的情感性、精神障礙性疾病，一般表現(xiàn)為情緒抑郁寡歡、對(duì)生活失去興趣，嚴(yán)重時(shí)導(dǎo)致思維遲鈍、悲觀絕望、喪失支配正?；顒?dòng)的能力，而輕微抑郁癥可通過心理療法和加強(qiáng)體育運(yùn)動(dòng)得到良好的康復(fù)，嚴(yán)重的則必須采用藥物治療，具有患病率高、復(fù)發(fā)率高、致殘率高的特點(diǎn)，因此憂郁癥的病人也越來越多，給病人帶來工作、生活的煩惱，而目前未有很好的治療藥物。因此在我國開發(fā)度洛西汀，不僅有著巨大的社會(huì)效益，還將取得很好的經(jīng)濟(jì)效益。
新型抗抑郁藥均能治療抑郁癥及廣泛性焦慮障礙，度洛西汀作為5-羥色胺與去甲腎上腺素再攝取抑制劑類抗抑郁藥物的一種，有大量臨床證據(jù)表明，其在抗抑郁、抗焦慮治療方面具有起效快、臨床治愈率高及安全性好、不良反應(yīng)少等特點(diǎn)。度洛西汀化學(xué)名:S-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩)-1-丙胺，由美國禮來公司研制， 2002年獲美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)，以抗抑郁藥在美國上市，商品名為Cymbalat，作為一種新型的抗抑郁病藥物，對(duì)于治療抑郁癥具有較佳的療效。度洛西汀通過抑制對(duì)5-羥色胺(5-HT)和去甲基腎上腺素(NE)吸收，阻斷了5-HT和NE吸收和轉(zhuǎn)運(yùn)結(jié)合過程,增加兩種遞質(zhì)的含量達(dá)到抗抑郁效果。研究度洛西汀的過程中，逐步發(fā)現(xiàn)度洛西汀可以用于治療糖尿病患者的周圍神經(jīng)病性疼痛、應(yīng)激性尿失禁、纖維肌痛等癥狀，2004年該藥分別獲歐盟與美國FDA批準(zhǔn)用于壓力性尿失禁與糖尿病周圍神經(jīng)病性疼痛。相對(duì)于其它的抗抑郁類藥物副作用少、安全性高，能更有效地緩解患者的病情。
【理化性質(zhì)】[1]
比旋度：+118～+123°；臨床應(yīng)用為其鹽酸鹽，度洛西汀鹽酸鹽為白色或類白色結(jié)晶性粉末，熔點(diǎn) 112～118 ℃，密度 1.158 g/cm3。
【藥理作用】[4]
一種5-羥色胺和去甲腎上腺素雙重再吸收抑制劑。通過同時(shí)抑制 5-羥色胺(5-HT)和去甲腎上腺素(NA)雙重再攝取，增強(qiáng)中樞 5-HT 和 NA神經(jīng)遞質(zhì)的功能，而發(fā)揮抗抑郁作用，度洛西汀的血漿濃度與其抑制5-HT回吸收的能力無明顯關(guān)系，但要對(duì)5-HT回吸收產(chǎn)生持續(xù)的抑制作用，度洛西汀血漿濃度必須高于5mg·L-1。當(dāng)度洛西汀60 mg·L-1時(shí),才顯示出對(duì)NE回吸收持久及明顯的抑制作用。同時(shí)，度洛西汀對(duì)毒覃堿M受體、腎上腺素α1及α2受體、多巴胺D2及組胺Hl及H2受體作用較小。對(duì)γ-氨基丁酸(CABA)、谷氨酸、鈣通道、神經(jīng)肽、N-乙酰-5-甲氧基色胺、煙堿及阿片受體無明顯作用。
【合成路線】 [3][5]
合成路線一：
以 2-乙酰噻吩、鹽酸二甲胺和多聚甲醛為原料經(jīng) Mannich反應(yīng)生成化合物
2，然后經(jīng)硼氫化鈉還原得到化合物 3，與 S-(+)-扁桃酸反應(yīng)成鹽得到化合物 4
，經(jīng)水解后得到化合物 S-3， 再與 1-氟萘發(fā)生烴基化反應(yīng)得到化合物 S-5，最后 與氯甲酸苯酯反應(yīng)后經(jīng)氫氧化鈉水解脫去 N-甲基制得目標(biāo)化合物 1。合成路線短，收率高達(dá) 56 %，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
合成路線二：
以 2-乙酰噻吩、鹽酸二甲胺和多聚甲醛為原料經(jīng) Mannich 反應(yīng)生成 2，2 在 2∶1 的[(2R,3S)-(+)-4-二甲胺基-1,2-二苯基-3-甲基-2-丁醇]和氫化鋁鋰的還原下得到高 e.e 值(80 %~88 %)的 S-3，S-3與1-氟萘在氫化鈉作用下反應(yīng)得到S-5，最后在鋅粉的作用下去甲基得到目標(biāo)化合物 1，此法用到手性助劑氫化鋁鋰，但是氫化鋁鋰成本較高并且工藝復(fù)雜，因此也不利于工業(yè)化生產(chǎn)。
合成方法三：
以 2-氯-1-(2-噻吩基)-乙酮為原料，采用對(duì)映體化合物S-13 與化合物 S-14 的匯聚合成，避免了拆分帶來的異構(gòu)體的損失，而且最后的脫保護(hù)基也比較容易，總收率 16.8 %。但是路線長(zhǎng)、操作復(fù)雜，用到劇毒物質(zhì)氰化鈉，不易于工業(yè)化生產(chǎn)。
【藥代動(dòng)力學(xué)】[6]
吸收：口服吸收良好，tmax為4-6h，與食物同服或夜間服用可使其延長(zhǎng)4h，食物不影響其Cmax，但夜間服用可使Cmax降低28.7%，AUC減少17.8%，與抗酸藥或組胺H受體阻斷劑同服不影響度洛西汀的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，但吸煙可使該藥的生物利用度降低1/33。度洛西汀與血漿蛋白結(jié)合率較高(>95%)。
分布：口服清除率平均為114L·h-1，表觀分布容積平均為1943L，t1/2平均為12.5 h ，達(dá)到血漿穩(wěn)態(tài)濃度需3-5d。
代謝：該藥主要經(jīng)肝臟由細(xì)胞色素氧化酶P450(CYP)IA2和2D6代謝，產(chǎn)物主要有：4-羥基度洛西汀、5-羥基-6-甲氧基度洛西汀、6-二羥基度洛西汀及硫酸共扼5-羥基-6-甲氧基度洛西汀。
排泄：該藥主要以代謝產(chǎn)物的形式經(jīng)尿液排泄(>70%)，以藥物原形經(jīng)尿液排泄不到1%。
【臨床應(yīng)用】[3]
抑郁癥度：洛西汀主要通過抑制5-HT和NE再攝取發(fā)揮抗抑郁作用。一
項(xiàng)與氟西汀(fluoxeitne)及安慰劑對(duì)照治療重性抑郁癥的研究顯示，度洛西汀組漢密爾頓抑郁量表(HAMD)總分減分值顯著高于安慰劑組,度洛西汀、氟西汀及安慰劑的有效率分別為49%、45%及36%；另一項(xiàng)包括353名重性抑郁癥病人隨機(jī)、雙盲、對(duì)照研究試驗(yàn)結(jié)果表明在改善抑郁癥狀方面，度洛西汀80mg/d優(yōu)于帕羅西汀(paroxetine)20mg/d及安慰劑。服用度洛西汀1wk后就可顯示出抗抑郁效果，推薦治療劑量為40-60mg/d。
壓力性尿失禁：度洛西汀可以使脊髓中5-HT和NE濃度升高，進(jìn)而刺激
陰部運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元腎上腺素受體及5-HT受體，增加膀朧功能和尿道紋狀肌的電活動(dòng)，提高括約肌收縮水平，可以防止尿漏。度洛西汀治療壓力性尿失禁的有效劑量為大于40mg/d，推薦劑量為80mg/(40mg，bid)。
3. 抑郁癥伴發(fā)慢性疼痛：動(dòng)物模型的研究顯示度洛西汀可以治療神經(jīng)性疼痛，臨床研究也發(fā)現(xiàn)度洛西汀在治療抑郁癥的同時(shí)可以緩解病人伴發(fā)的慢性疼痛，機(jī)制可能是與度洛西汀通過5-HT與NE調(diào)控情感和對(duì)疼痛敏感程度，提高機(jī)體對(duì)疼痛的耐受力有關(guān)。
在緩解背痛與全身疼痛方面，度洛西汀比安慰劑更有效。度洛西汀治療肌纖維痛可以從20mg/d起用，目標(biāo)劑量為120mg/d (60mg，bid)。
糖尿病周圍神經(jīng)病性疼痛：度洛西汀可以治療糖尿病周圍神經(jīng)病性疼痛，
其作用機(jī)制可能是由于度洛西汀抑制大腦與脊髓中5-HT和NE再攝取有關(guān)團(tuán)。2004年9月美國FDA批準(zhǔn)了此適應(yīng)證。研究顯示度洛西汀60mg/d與120mg/d疼痛評(píng)分改善程度優(yōu)于安慰劑，20mg/d與安慰劑無顯著差異，治療1wk內(nèi)便可顯示出療效網(wǎng)。度洛西汀可以減緩糖尿病病人生活質(zhì)量的惡化，治療糖尿病周圍神經(jīng)病性疼痛推薦劑量為60mg/d。
【適應(yīng)癥】[8]
抑郁癥。
【規(guī)格】[8]
腸溶片劑：20mg；腸溶膠囊劑：30mg;60mg。
【用法用量】[8]
吞服，不要咀嚼和壓碎。起始劑量為40mg/d(40mg，一日1次；或20mg，一日2次)至60mg/d(60mg，一日1次;或30mg，一日2次)，不考慮進(jìn)食影響。
【不良反應(yīng)】[4][7]
1. 最常見的不良反應(yīng)為胃腸道癥狀，包括惡心（發(fā)生率可達(dá)13%-25%）、口干（發(fā)生率為30%）、便秘、食欲下降、疲乏、嗜睡、出汗增多、尿急。
2. 如果應(yīng)用度洛西汀治療過程中出現(xiàn)尿急，應(yīng)當(dāng)考慮藥物導(dǎo)致的可能性。
3. 由于對(duì)5-HT和NE回吸收的雙重抑制作用, 60mg/d可使年輕健康志愿者收縮壓平均升高7mmHg(lmmHg=0.1333kPa)，度洛西汀120mg/d可以引起舒張壓升高及心率加快,高血壓的發(fā)生率為2.9%，可以引起心電圖PR間期與QRS間期縮短，但與安慰劑差異無顯著意義。
4. 度洛西汀可使體重減輕，也可引起性功能障礙。
【藥物相互作用】[8]
1. 禁止與單胺氧化酶抑制劑聯(lián)用，也不可以在單胺氧化酶抑制劑停藥14天內(nèi)使用本品;根據(jù)度洛西汀的半衰期，停用度洛西汀后至少5天，才能開始使用單胺氧化酶抑制劑。
2. 度洛西汀通過CYP2D6和CYP1A2代謝，中度抑制CYP2D6，但不抑制也不誘導(dǎo)CYP1A2和CYP3A4。與其他主要通過CYP2D6代謝，且治療窗狹窄的藥物（如TCAs、IC類抗心律失常藥物、吩噻嗪）同用時(shí)，應(yīng)謹(jǐn)慎。
【注意事項(xiàng)】[5][6]
1. 肝臟毒性：度洛西汀有增加血清轉(zhuǎn)氨酶水平的風(fēng)險(xiǎn)。肝臟轉(zhuǎn)氨酶升高導(dǎo)致0.4%（31/8454）度洛西汀治療的患者中斷治療。因?yàn)槎嚷逦魍『途凭南嗷プ饔每赡芤鸶螕p害或者加劇已有的肝病惡化，所以度洛西汀通常不用于有習(xí)慣性飲酒和慢性肝病患者的治療。
2. 對(duì)血壓的影響：度洛西汀治療引起血壓升高，平均升高：收縮壓2mmHg，舒張壓0.5mmHg，偶爾有至少一次測(cè)量的收縮壓大于140mmHg。 治療開始前應(yīng)測(cè)量血壓，治療后應(yīng)定期測(cè)量。
3. 轉(zhuǎn)為躁狂/輕躁狂：據(jù)報(bào)導(dǎo)，度洛西汀組有0.1%（1/1.139）的患者轉(zhuǎn)為躁狂/輕躁狂，安慰劑組為0.1%（1/777）。因此，與其他抗抑郁藥一樣，既往有躁狂史的患者慎用度洛西汀。
4. 癲癇：在抑郁癥患者的安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)中，度洛西汀組有0.1%（1/1139）的患者出現(xiàn)癲癇發(fā)作，而安慰劑組為0%（0/777）。既往有癲癇發(fā)作史的患者慎用度洛西汀。
5. 治療已得到控制的窄角型青光眼：臨床試驗(yàn)顯示，度洛西汀有增加瞳孔散大的風(fēng)險(xiǎn)，因此，度洛西汀慎用于已穩(wěn)定的窄角型青光眼患者。
6. 停藥：驟停藥物，觀察到度洛西汀治療的患者發(fā)生率≥2 qo或明顯高于驟停安慰劑的癥狀包括：頭暈，惡心，頭痛，感覺異常，嘔吐，易怒，噩夢(mèng)。 其他SSRls和SNRls（五羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑）上市以來，經(jīng)常報(bào)導(dǎo)因?yàn)橥Ｓ蒙鲜鏊幬锒鸬乃幬锊涣挤磻?yīng)，尤其是驟停藥物后出現(xiàn)的，包括：惡劣心境，易怒，興奮，頭暈，感覺紊亂（感覺異常和電擊感），焦慮，意識(shí)模糊，頭痛，情感脆弱，乏力，失眠，輕躁狂，耳鳴，癲癇等等。停用度洛西汀后應(yīng)注意觀察患者有無上述癥狀的出現(xiàn)。建議盡可能的逐漸減藥，而不是驟停藥物。
7. 患者合并軀體疾?。河捎诙嚷逦魍≡谒嵝悦浇橹醒杆偎獬奢练?，有胃排減緩的患者注意避免使用度洛西?。ㄈ缫恍┨悄虿』颊撸?。
8. 度洛西汀還未在近期有心肌梗塞或不穩(wěn)定性冠狀動(dòng)脈疾病患者中進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)估。不過，在MDD安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中，321名服度洛西汀患者的心電圖與基線時(shí)正常心電圖比較，度洛西汀不會(huì)增加有臨床意義的心電圖異常。
9. 終末期腎病（需要透析）和嚴(yán)重腎功能不全（C清除率30ml/min）患者使用度洛西汀，其血藥濃度會(huì)增加，尤其是它的代謝產(chǎn)物。因此，不推薦終末期腎病患者使用度洛西汀。
10. 肝功能不全患者使用度洛西汀其血藥濃度會(huì)明顯增加，因此不推薦此類患者服用度洛西汀。
【禁忌】[8]
1.已知對(duì)度洛西汀或本品中任何非活性成分過敏的患者禁用。
2.未經(jīng)控制的閉角型青光眼患者禁用。
【孕婦及哺乳期婦女用藥】[8]
1. 妊娠由于缺乏足夠的、設(shè)計(jì)良好的孕期女性對(duì)照研究，因此，只有在權(quán)衡對(duì)胎兒潛在的受益超過風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，才考慮在母孕期使用度洛西汀。已有的臨床發(fā)現(xiàn)包括呼吸窘迫、紫紺、呼吸暫停、癲癇發(fā)作和體溫不穩(wěn)、喂養(yǎng)困難、嘔吐、低血糖癥、肌張力不全、肌張力增高、反射亢進(jìn)、震顫、反應(yīng)過度、易怒、哭鬧不止。當(dāng)妊娠女性在妊娠晚期三個(gè)月接受度洛西汀治療時(shí)，醫(yī)生應(yīng)對(duì)治療的潛在風(fēng)險(xiǎn)和獲益進(jìn)行認(rèn)真地評(píng)價(jià)。
2. 分娩度洛西汀對(duì)人類分娩的影響尚不明確。因此，只有證實(shí)度洛西汀對(duì)于胎兒的潛在獲益超過風(fēng)險(xiǎn)時(shí)才考慮在分娩期應(yīng)用。 哺乳哺乳期大鼠應(yīng)用度洛西汀后，度洛西汀和/或其代謝物會(huì)分泌到乳汁中。度洛西汀和/或其代謝產(chǎn)物能否分泌到人類的乳汁中尚不明確，但不推薦哺乳期應(yīng)用度洛西汀。
【兒童用藥】[8]
對(duì)于兒童患者的療效和安全性尚不清楚。如果考慮在兒童青少年中使用度洛西汀，必須權(quán)衡潛在的風(fēng)險(xiǎn)和臨床需要。
【老年患者用藥】[8]
未觀察到老年人群和年輕人安全性和療效方面的顯著差異，其他臨床方面的報(bào)告也沒有，但不能排除某些老年患者的敏感性增高。
【藥物過量】[8]
有報(bào)道度洛西?。?00-1400 mg）單獨(dú)或與其他藥物合用中有4例非致死性急性藥物過量。
藥物過量處理：度洛西汀無特異拮抗劑，急性藥物過量的治療主要是一般治療，與其他藥物過量處理相似。保持氣道通暢、吸氧和通風(fēng)，監(jiān)測(cè)心率和生命體癥，不推薦催吐，對(duì)服藥不久或仍有癥狀者如需要可在適當(dāng)氣道保護(hù)下插大孔胃管?；钚蕴靠捎糜跍p少度洛西汀在胃腸道吸收，已有研究顯示活性炭可以減少AUC和Cmax，減少幅度約1/3，由于本品分布容積大，強(qiáng)制利尿、透析、輸血、交換輸液效果不明顯。處理藥物過量時(shí)應(yīng)考慮服用多種藥物，特別注意正在或最近服用度洛西汀的患者攝人過量TCA，這類患者的三環(huán)類及其活性代謝產(chǎn)物累積可能加重臨床癥狀，需要延長(zhǎng)密切觀察時(shí)間。
【主要參考資料】
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[8] 鹽酸度洛西說明書.https://db.yaozh.com/instruct/104178.html