背景及概述^[1]

莫西沙星(moxifloxacin)是德國Bayer公司研制成功的氟喹諾酮類抗菌藥，臨床使用的是其鹽酸鹽，化學名為1-環(huán)丙基-7-[(S，S)-2，8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷-8-基]-6-氟-8-甲氧基-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸鹽酸鹽。由于它具有廣譜抗菌活性，尤其是對革蘭氏陽性球菌、枝原體、衣原體、軍團菌等的活性遠優(yōu)于環(huán)丙沙星，同時由于半衰期較長，每日1次400mg即可獲得十分滿意的臨床效果，所以Bayer公司對它的市場前景寄以厚望。自1999年9月首次在德國批準上市后，現(xiàn)已先后在英國、美國、墨西哥等國上市，在歐洲其它國家和拉丁美洲的上市申請均在審批中，有望成為繼環(huán)丙沙星后市場銷售額的喹諾酮類藥物。

微生物學性質(zhì)^[1]

1. 抗菌活性

對臨床分離的革蘭氏陽性菌的抗菌活性試驗表明[1]，莫西沙星對肺炎鏈球菌、緩癥鏈球菌、血鏈球菌、牛鏈球菌、咽峽炎鏈球菌、釀膿鏈球菌、無乳鏈球菌的MIC90分別為0.25、0.25、0.5、0.25、0.25、0.12和0.12mg/L，對鏈球菌的活性與曲伐沙星相當，而是左氧氟沙星和環(huán)丙沙星的4～64倍。對腸球菌和諾酮耐藥性金黃色葡萄球菌的活性均較弱，MIC90均為16～32mg/L，與上述3種對照藥一樣。對喹諾酮敏感性金黃色葡萄球菌和表皮葡萄球菌，莫西沙星的MIC90均為0.06mg/L，活性與曲伐沙星相當，是左氧氟沙星的4～8倍，是環(huán)丙沙星的8～16倍。對溶血葡萄球菌的活性是左氧氟沙星的4倍，是環(huán)丙沙星的8倍。對喹諾酮耐藥性表皮葡萄球菌的活性是環(huán)丙沙星和左氧氟沙星的32倍。對臨床分離的革蘭氏陰性菌的抗菌活性試驗結(jié)果表明，莫西沙星對大腸埃希氏菌、流感嗜血菌、肺炎克雷伯氏菌、粘膜炎莫拉氏菌、變形菌、檸檬酸桿菌的MIC90分別為0.06、0.03、0.12、0.012、0.025和0.12mg/L，活性大約與左氧氟沙星和環(huán)丙沙星相當。對摩氏摩根氏菌和嗜麥芽寡養(yǎng)單胞菌的MIC90為0.25和1mg/L，活性是左氧氟沙星和環(huán)丙沙星4～8倍；而對銅綠假單胞菌的活性(MIC90為8mg/L)僅是左氧氟沙星和環(huán)丙沙星的1/16～1/32。莫西沙星對肺炎衣原體、砂眼衣原體和肺炎枝原體的MIC90分別為0.03、0.03、和0.06mg/L，活性與加替沙星相當，是左氧氟沙星的8倍，是環(huán)丙沙星的16～64倍。對侵肺軍團菌的活性(MIC90為0.015mg/L)與加替沙星、左氧氟沙星相當，是環(huán)丙沙星的8倍。

2. 抗生素后效應(post-antibioticeffectPAE)

Boswell等研究了莫西沙星對肺炎鏈球菌(7株)、流感嗜血菌(3株)、金黃色葡萄球菌(4株)和大腸埃希氏菌(4株)的抗生素后效應。試驗結(jié)果表明，莫西沙星的抗生素后效應與其他氟喹諾酮類藥物相似，并且隨著濃度的增加而延長，如1MIC、4MIC和10MIC莫西沙星對肺炎鏈球菌4241的PAE分別為1.1、1.8和3.1h，但偶見例外，如3種濃度莫西沙星對大腸埃希氏菌NCTC10418的PAE分別為0.4、0.7和0.3h。未發(fā)現(xiàn)莫西沙星的抗生素后效應與抗菌效應的相關(guān)性。

毒理學^[1]

1. 急性毒性

小鼠、大鼠和恒河猴單劑口服莫西沙星的半數(shù)致死劑量(LD50)分別為435～758、1320和1500mg/kg，小鼠和大鼠靜脈注射的LD50分別為105～130和112～146mg/kg。

2.長期毒性

大鼠連續(xù)6個月口服莫西沙星，劑量分別為20、100和500mg/(kg·d)，未出現(xiàn)藥物相關(guān)致死現(xiàn)象。恒河猴連續(xù)口服26周莫西沙星，劑量分別為15、45和135mg/(kg·d)，15或45mg/(kg·d)組未發(fā)現(xiàn)藥物相關(guān)的組織病理學病變。Beagle犬(10～12周齡)連續(xù)口服4周莫西沙星，劑量分別為10、30和90mg/(kg·d)，10mg/(kg·d)是惟一沒有關(guān)節(jié)毒癥狀的劑量。

3.光毒性

在體外試驗中，小鼠成纖維細胞(3T3)置于莫西沙星溶液中(濃度1～100mg/L)，紫外照射劑量為2～6J/cm2，未見光毒性。在一組體內(nèi)試驗中，著色鼠和非著色鼠口服莫西沙星[50mg/(kg·d)]14d后，連續(xù)光照3d，未見光毒性。健康志愿者的臨床前光毒性研究表明，口服莫西沙星400mg/d，連續(xù)7d，不會引起光毒性反應。

4. 對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響

恒河猴口服莫西沙星[150mg/(kg·d]連續(xù)4周，對腦電圖進行分析。結(jié)果表明，與其他喹諾酮類藥物一樣，莫西沙星會對腦部產(chǎn)生影響。另外，與非甾體抗炎藥同時使用，會增加對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的刺激和產(chǎn)生痙攣的危險。

5. 對心血管的影響

Beagle犬口服莫西沙星[10、30或90mg/(kg·d)]連續(xù)4周，劑量≤90mg/(kg·d)的情況下，莫西沙星對血壓和心率沒有影響，但是服用莫西沙星[90mg/(kg·d)]1周時，用藥2h后，雄猴有QT間期延長的傾向；而相同的情況，雌猴出現(xiàn)在用藥4周時。盡管QT間期延長是邊緣效應，但不可否認，服用莫西沙星會影響該心電圖參數(shù)。當劑量≤90mg/(kg·d)時，未發(fā)現(xiàn)其他變化，尤其是心率不齊。

6. 生殖毒性

當大鼠口服劑量高達500mg/(kg·d)時，莫西沙星對雄鼠和雌鼠的生殖能力沒有影響，但對雄鼠精子的形態(tài)(頭/尾分離)和雌鼠的發(fā)情周期有輕微的影響。懷孕大鼠在器官形成期口服給藥[100mg/(kg·d)]，結(jié)果表明莫西沙星沒有致畸作用；給藥劑量高達500mg/(kg·d)時，觀察到胎兒的體重降低和骨骼發(fā)育的輕微延遲(說明有胎兒毒性)。大鼠出生前及出生后的發(fā)育研究表明，口服給藥無毒害劑量為100mg/(kg·d)時；口服給藥劑量為500mg/(kg·d)時，對大鼠會有一定影響(包括懷孕或出生前死亡的輕微增加，新生幼鼠體重降低，新生幼鼠生存率降低)。

7. 致癌

盡管對莫西沙星潛在的致癌作用尚未進行長期動物試驗，但對大鼠的加速生物試驗表明，口服莫西沙星50mg/(kg·d)沒有致癌性。

8. 致突變

微生物回復突變試驗中應用了4種沙門氏菌(TA98、TA100、TA535和TA1537)，沒有發(fā)現(xiàn)莫西沙星的致突變作用。同其他喹諾酮類藥物一樣，使用同樣的試驗方法，莫西沙星對沙門氏菌TA102顯示陽性結(jié)果，即抑制DNA促旋酶。CHO/HGPRT哺乳動物細胞基因突變試驗表明，莫西沙星沒有致突變作用。V79的染色體基因突變試驗表明，當劑量為100mg/kg時顯示陰性結(jié)果；而劑量≥300mg/kg時，顯示輕微陽性。小鼠的體內(nèi)微核試驗或顯性致死試驗表明莫西沙星沒有基因毒性。

藥物動力學^[1]

1. 動物藥物動力學

小鼠、大鼠、猴、犬和豚鼠單次口服或靜脈注射莫西沙星鹽酸鹽的藥物動力學研究表明，莫西沙星能被迅速吸收，生物利用度較高(52%～71%)。

2. 人體藥物動力學

口服莫西沙星后吸收迅速，健康成人口服400mg絕對生物利用度約為86%[6]，口服100mg約為82%。單劑口服50、100、200、400、600和800mg莫西沙星，血藥達峰時間為1.75～3h，血藥峰濃度為0.29～4.73mg/L，峰濃度隨劑量增加而增加，血漿半衰期為11.4～14h。進食或空腹口服對莫西沙星的吸收速度和程度沒有明顯影響。莫西沙星主要在肝細胞中進行代謝，在人體中有2種無生物活性的代謝物，分別是N-硫酸鹽共軛物(M-1)和?；咸烟擒账?M-2)。對8名健康男性志愿者的研究表明，口服或靜脈注射400mg莫西沙星后，尿液中約有19%～22%的莫西沙星以原藥形式排出，而M-1和M-2分別占2.5%和14%；糞便中，回收的原藥占給藥劑量的26%，M-1占35%，未發(fā)現(xiàn)M-2的存在。

3. 腎功能障礙患者的藥物動力學

腎功能障礙患者口服莫西沙星的藥物動力學研究表明，隨著腎功能障礙程度的加重，患者對莫西沙星及其代謝物的腎清除降低。但是這些改變并不認為具有臨床意義，所以腎功能障礙患者無須調(diào)整劑量。

4. 肝功能障礙患者的藥物動力學

對10名健康志愿者和8名輕度至中度肝功能障礙患者單劑口服莫西沙星(400mg)的藥物動力學的研究結(jié)果表明，與健康志愿者相比，肝功能障礙患者的AUC約降低23%，而M-1代謝物卻是健康志愿者的4倍。其他參數(shù)略低于健康志愿者。這些藥物動力學性質(zhì)的輕微變化說明，輕度至中度肝功能障礙患者無須調(diào)整莫西沙星的劑量。

制劑^[2]

片劑：400mg。注射液：250ml∶400mg。

臨床應用^[2]

肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌或卡他莫拉菌所致的急性細菌性竇炎；由肺炎鏈球菌、流感或副流感嗜血桿菌、肺炎克雷伯菌、金葡菌或卡他莫拉菌所致的慢性支氣管炎、急性細菌性感染；肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌、金葡菌、肺炎克雷伯菌、肺炎支原體和肺炎衣原體所致的社區(qū)獲得性肺炎；金葡菌或化膿性鏈球菌所致的單純性皮膚及皮膚結(jié)構(gòu)感染。

禁忌證^[2]

對本品或其他喹諾酮類過敏者；18歲以下小兒及青少年。

注意事項^[2]

(1)有中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾患者，如腦動脈硬化、癲患者等慎用或避免使用；嚴重心動過緩或急性心肌缺血可致心律失常時慎用。已知有QT間期延長者；未能糾正低鉀血癥者；使用ⅠA類(如奎尼丁、普魯卡因胺)或Ⅲ類(如胺碘酮、索洛地爾)抗心律失常藥者避免使用；肝功能嚴重損害者避免使用。(2)妊娠期及哺乳期婦女禁用。(3)盡管本品與華法林的相互作用在臨床試驗中未證實，但合用時應監(jiān)測INR，必要時應調(diào)整華法林劑量。與西沙必利、紅霉素、抗精神病藥和三環(huán)類抗抑郁藥合用可能延長QT間期，與這些藥物合用應慎重。(4)藥物相互作用：與其他喹諾酮類相仿，鐵劑和制酸劑明顯降低本品的生物利用度。

用法用量^[2]

口服、靜脈滴注，成人：1次400mg，一日1次。急性細菌性竇炎，療程10日；慢性支氣管炎急性細菌性感染，療程5日；社區(qū)獲得性肺炎，序貫給藥，療程7～14日；單純性皮膚及皮膚組織感染，療程7日。

不良反應^[2]

惡心、腹瀉、頭暈、頭痛、腹痛、注射部位疼痛、下肢或背或胸痛、關(guān)節(jié)痛、肌痛、過敏反應、食欲減退、口干、便秘、腹脹、肝功能異常、膽汁瘀積性黃疸、心悸、心動過速、高血壓、四肢水腫、QT間期延長、失眠、緊張不安、焦慮、嗜睡、意識模糊、感覺異常、震顫和眩暈、皮膚瘙癢、出汗、陰道念珠菌病、陰道炎、呼吸困難、味覺異常；淀粉酶升高、乳酸脫氫酶升高、凝血酶原降低、嗜酸性細胞增高、白細胞降低、血小板降低或升高、關(guān)節(jié)炎、視覺異常、幻覺、抽搐、心電圖異常、心房顫動、室性心動過速、低血壓、高血糖、黃疸、腎功能異常；過敏性休克、偽膜性腸炎和肌腱斷裂罕見。

藥物相互作用^[1]

1. 鈣劑

12名健康男性志愿者口服莫西沙星的同時攝入250mg酸奶，結(jié)果莫西沙星的達峰時間被輕微延遲，血藥峰濃度降低約15%，說明乳制品對莫西沙星的吸收有輕微影響。

2. 鐵劑

12名健康男性志愿者同服莫西沙星與鐵離子補劑(Eryfer，含200mg硫酸亞鐵)，與單獨服用莫西沙星相比，會導致莫西沙星的藥時曲線下面積(從34.0h·mg/L降至20.7h·mg/L)和血藥峰濃度顯著降低(從2.86mg/L降至1.17mg/L)。

3. H2拮抗劑

12名健康志愿者每天2次服用雷尼替丁(150mg)3d后，同時一次服用莫西沙星(400mg)和雷尼替丁(150mg)，莫西沙星的藥物動力學參數(shù)未受明顯影響，所以同服雷尼替丁時，無須調(diào)整莫西沙星的劑量。

4. 抗酸劑

12名健康男性志愿者每天3次服用抗酸劑(Maalox★R，10ml，含600mg氫氧化鎂和900mg氫氧化鋁)(10ml/次)2d后，過夜禁食，服用抗酸劑前2h，或服用抗酸劑4h后再單劑服用莫西沙星(400mg)以及二者同時服用。結(jié)果表明，二者同時服用時將導致莫西沙星AUC和Cmax明顯降低，分別下降45%和40%；而服用抗酸劑前2h或4h后服用莫西沙星，則莫西沙星的AUC和Cmax僅有輕微降低。說明應在服用抗酸劑前2h或4h后服用莫西沙星。

5. 華法林

健康志愿者同時服用莫西沙星(40mg/d)和華法林[25mg，(R)-或(S)-]華法林的AUC、Cmax或t1/2沒有統(tǒng)計學意義上的改變，同時服用單劑25mg華法林不會改變莫西沙星的耐受性。所以同時服用莫西沙星和華法林是安全的，且耐受性良好，莫西沙星對華法林的影響不具有臨床顯著意義。

6. 茶堿

同時使用茶堿與莫西沙星時，未見茶堿和莫西沙星藥物動力學參數(shù)(Cmax、tmax、AUC、t1/2)有統(tǒng)計學意義上的顯著改變，因此，同服茶堿和莫西沙星時無須調(diào)整劑量。

制備^[3]

1）母核硼酸化物（Ⅱ）的合成

于反應瓶中加入醋酐（150g，1.47mol），70℃攪拌下，緩慢加入硼酸（30.0g，0.485mol），控制反應溫度不超過90℃，加畢，保持溫度繼續(xù)攪拌2h，然后加入莫西沙星母核喹啉羧酸乙酯（Ⅰ）（100g，0.309mol），升溫至90℃反應3h，冷卻至室溫后將反應液加至冰水中，攪拌，抽濾，濾餅用大量水洗滌，自然干燥，得淡黃色固體母核硼酸化物（Ⅱ）124g，收率94.5％。

2）鹽酸莫西沙星（Ⅳ）的合成

于反應瓶中加入母核硼酸化物（Ⅱ）（124g，0.293mol）、莫西沙星側(cè)鏈（Ⅲ）（37g，0.293mol）、三乙胺（35.6g，0.352mol）、乙腈（600ml），回流反應1.5h，冷卻至室溫，滴加濃鹽酸調(diào)ｐH值至1，0～5℃下攪拌1h，抽濾，濾餅用少量乙腈洗滌，自然干燥，得鹽酸莫西沙星粗品98g，收率96.4％。

3）鹽酸莫西沙星的精制

將鹽酸莫西沙星粗品98g加入反應瓶中，加1　000ml70％的乙醇，加熱回流并攪拌，待粗品完全溶解后，抽濾，濾液在0℃左右靜置析晶過夜，抽濾，濾餅用乙醇洗1次，在60℃下干燥12h，得產(chǎn)品96g，收率98.0％。用HＰＬＣ峰面積歸一化法測定鹽酸莫西沙星的純度為99.96％。

主要參考資料

[1] 廣譜高效的新喹諾酮類抗菌藥莫西沙星

[2] 北京地區(qū)醫(yī)療機構(gòu)處方集·西藥分

[3] 鹽酸莫西沙星的合成及結(jié)構(gòu)解析