概述【3】

莫西沙星(Moxifloxaicn)是第四代座諾酮類藥物,具有抗菌譜廣、抗菌力強、生物利用度高、組織穿透力好等特點，其抗菌活性相當(dāng)于或高于本類藥物如左氧氟沙星、司帕沙星、環(huán)丙沙星等，在對革蘭陰性需氧菌有高活性的同時，對支原體、衣原體、厭氧菌及軍團(tuán)菌等作用也很強，而且對抗生素有耐藥性的菌株如大腸桿菌、腸球菌、金黃色鏈霉菌等尤其有效。臨床上用于需氧菌、厭氧菌感染及混合感染等。

作用機制【4】

莫西沙星的化學(xué)結(jié)構(gòu)特點是在8位碳原子引入了甲氧基因，使其增加了藥物對細(xì)菌的結(jié)合能力和細(xì)胞膜的穿透力，而且抗菌的效應(yīng)強大而持久。最低殺菌曲線表明:莫西沙星是具有快速和濃度依賴性的抗生素。最低殺菌濃度和最低抑菌濃度基本一致。藥代動力學(xué)的特點為:口服吸收迅速、完全，進(jìn)食或空腹口服對莫西沙星的吸收速度或進(jìn)度無明顯影響，絕對生物利用度90%，血漿消除半衰期長(11.4～15.6h)。該藥在唾液、鼻與支氣管分泌物及鼻腔黏膜、皮膚、皮下組織、骨骼肌的濃度高于血漿濃度。所以在感染關(guān)鍵部位可獲得較高的藥物濃度。

藥理作用【2】

主要是通過抑制細(xì)菌DNA回旋酶（Gyrase）起到抗菌作用主要作用的靶酶；拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ及Ⅳ。此外,氟喹諾酮類除了通過抑制DNA回旋酶和拓?fù)洚悩?gòu)酶起作用以外,還可以通過誘導(dǎo)DNA錯誤復(fù)制,造成基因突變而引起細(xì)菌死亡還可通過抑制RNA及蛋白合成起作用；以及抗菌后效應(yīng)。新近研究發(fā)現(xiàn)新型氟啼諾酮類可能同時作用于gyrA和gyrB。氟喹諾酮類藥物多數(shù)品種口服吸收良好,血藥濃度相對較高,血半減期較長,多在3-7h,蛋白結(jié)合率低,大多為14%-30%,體內(nèi)分布廣泛,組織和體內(nèi)濃度常高于或等于血藥濃度,可達(dá)有效治療水平。

抗菌作用主要表現(xiàn)在對腸桿菌科細(xì)菌具有強大抗菌作用,以環(huán)丙沙星為最高,左氧氟沙星和氧氟沙星次之對不動桿菌和綠膿桿菌的抗菌作用較腸桿菌科細(xì)菌差流感嗜血桿菌呈高度敏感,奈瑟氏菌屬多呈敏感；對G+球菌亦具有抗菌作用,但其抗菌作用明顯較對腸桿菌科細(xì)菌低,以左氧氟沙星相對最高,環(huán)丙沙星和氧氟沙星略低僅對金葡萄球菌（除甲氧西林耐藥外）具抗菌活性對衣原體、支原體、軍團(tuán)菌和結(jié)核分支桿菌及其他分支桿菌具有一定作用。

對臨床分離的革蘭氏陽性菌的抗菌活性試驗表明,莫西沙星對肺炎鏈球菌、無乳鏈球菌等鏈球菌屬的活性是左氧氟沙星和環(huán)丙沙星的4-64倍。對喹諾酮敏感的金黃色葡萄球菌和表皮葡萄球菌,莫西沙星的MIC90均為0.06mg/L,是左氧氟沙星的4-8倍,是環(huán)丙沙星的8-16倍。對溶血葡萄球菌的活性是左氧氟沙星的4倍,是環(huán)丙沙星的8倍。對喹諾酮耐藥的表皮葡萄球菌的活性是環(huán)丙沙星和左氧氟沙星的32倍。對腸球菌和喹諾酮耐藥性金黃色葡萄球菌的活性均較弱,MIC90均為16-32mg/L,而對銅綠假單胞菌的活性(MIC90為8mg/L),僅是左氧氟沙星和環(huán)丙沙星的1/16-1/32。

藥代動力學(xué)【3】

莫西沙星具有良好的組織穿透力和藥代動力學(xué)特性，口服吸收迅速、良好，不受食物影響，研究顯示單劑量口服鹽酸莫西沙星片400mg后可在2h內(nèi)達(dá)最高血藥濃度（約3mg/L），24h谷濃度約為0.5mg/L，但仍遠(yuǎn)高于該藥對大多數(shù)常見致病菌的MIC。莫西沙星可在唾液、肺部（肺泡液、支氣管組織等）、竇組織（篩竇、上頜竇等）達(dá)到高濃度，研究發(fā)現(xiàn)莫西沙星在血漿、血管上皮細(xì)胞襯液（ELF）、肺泡巨噬細(xì)胞（AM）中藥物濃度（ρmax）分別為（2.1±0.8）、（51±45）、（603±425）mg/L，AUC比值分別為1∶20∶235，說明該藥在人體肺組織內(nèi)ρmax可達(dá)血漿的數(shù)十倍甚至數(shù)百倍。腦脊液中莫西沙星達(dá)血藥峰值濃度時間滯后于血液中達(dá)峰時間2h。

制備方法【5】

1.直接縮合

圖1為直接縮合的反應(yīng)方程式

該方法直接簡單,但在反應(yīng)過程中難以避免會產(chǎn)生C7-F和C6-F的競爭取代,有一部分C6-F被取代的副產(chǎn)物生成,難以分離,影響了莫西沙星的收率和純度。
2.先鰲合再縮合

圖2為先鰲合再縮合的反應(yīng)方程式

此方法制得的莫西沙星收率高,且反應(yīng)條件溫和,是一條較好的合成路線。

應(yīng)用【1】【3】

1.社區(qū)獲得性肺炎

隨著病原體變遷、免疫損害宿主增加以及抗生素耐藥率的升高等，社區(qū)獲得性肺炎的治療面臨越來越多的問題，對經(jīng)驗性抗生素的選用、療程及停藥等均有爭議，而莫西沙星在該病的治療上顯示出優(yōu)越的前景。莫西沙星對青霉素和其他內(nèi)酰胺類抗生素產(chǎn)生耐藥性的肺炎鏈球菌菌株、四環(huán)素、大環(huán)內(nèi)酯類耐藥的菌株、院內(nèi)致病菌菌株敏感性明顯升高。

2.慢性支氣管炎急性發(fā)作

大環(huán)內(nèi)酯類、β-內(nèi)酰胺類等抗菌藥物的廣泛應(yīng)用使得細(xì)菌耐藥迅速增加，治療慢性支氣管炎細(xì)菌感染急性發(fā)作（ABECB）常規(guī)抗感染藥物效力下降。與阿奇霉素比較用于慢性支氣管炎急性發(fā)作時莫西沙星也顯示出優(yōu)越性。

3.泌尿生殖系統(tǒng)感染

莫西沙星序貫療法治療泌尿系感染療效確切、經(jīng)濟(jì)、方便。莫西沙星對非淋菌性尿道炎病原體清除率高、不良反應(yīng)輕微。

4.鼻竇炎

性鼻-鼻竇炎（CRS）手術(shù)患者竇腔膿液和病變黏膜細(xì)菌培養(yǎng)和藥敏試驗結(jié)果顯示，分離菌株如表皮葡萄球菌、克氏庫克菌、煙曲菌、銅綠假單胞菌、產(chǎn)氣腸桿菌、糞腸球菌及金黃色葡萄球菌等對莫西沙星的敏感度為100%，對左氧氟沙星、利福平、環(huán)丙沙星、阿奇霉素分別為92.31%、90.91%、81.58%、47.62%，提示喹諾酮類可作為首選用藥。

5.皮膚和軟組織感染

莫西沙星可有效抑制皮膚炎癥,減輕感染程度,降低患者急性合并癥的發(fā)生率,對皮膚軟組織感染有很好的抗感染作用。

6.復(fù)雜腹腔感染包括混合細(xì)菌感染

臨床檢驗顯示,導(dǎo)致患者腹腔感染的混合細(xì)菌,包括需氧菌、厭氧菌以及最為常見的大腸埃希菌均大幅度減少,說明莫西沙星對腹腔細(xì)菌感染有顯著療效。

不良反應(yīng)【1】

莫西沙星常見不良反應(yīng)包括胃腸道反應(yīng)(口干、嘔吐、腹瀉等),發(fā)生率約為3%一17%;肝膽系統(tǒng)反應(yīng)(肝腫脹、膽汁淤積等),發(fā)生率約為1%一10%;中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)(過分緊張、焦慮、失眠、噩夢、幻覺,少部分患者可表現(xiàn)為神志不清、軟弱、抑郁等),發(fā)生率為0.8%一11.0%。此外,莫西沙星的不良反應(yīng)還包括心血管系統(tǒng)反應(yīng)、皮疹、瘤癢、休克、低血糖等。在所有不良反應(yīng)中,胃腸道反應(yīng)與中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)最為常見,但僅有少部分患者呈嚴(yán)重反應(yīng),大部分患者癥狀較輕,停藥3d左右可自行恢復(fù)。此外,莫西沙星屬于座諾酮藥物,對未成年患者會有關(guān)節(jié)軟骨的損害,臨床應(yīng)用時應(yīng)注意18歲以下禁用。

藥物相互作用【4】

莫西沙星既非肝細(xì)胞色素P450同工酶底物，也非其抑制物，故藥物代謝相互作用小，茶堿、地高辛、格列苯脲、雷尼替丁的藥代動力學(xué)與莫西沙星無相關(guān)作用。茶堿類藥與莫西沙星聯(lián)用血漿消除半衰期不延長，一般不必減量，但同時應(yīng)用抗酸藥或礦物質(zhì)包括Mg2+、Al3+、Fe2+時，吸收率與吸收度均降低。

【主要參考資料】

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[2]尤婷.莫西沙星藥物臨床應(yīng)用及研究進(jìn)展[J].生物技術(shù)世界,2013,10(07):68.

[3]潘太花.莫西沙星藥理特性及臨床應(yīng)用進(jìn)展[J].中國醫(yī)藥指南,2012,10(14):70-71.

[4]賴書華.莫西沙星的藥理特性及最新應(yīng)用進(jìn)展[J].中國醫(yī)院用藥評價與分析,2010,10(08):682-683.

[5]翟紅. 抗菌藥物莫西沙星的合成[D].太原理工大學(xué),2007.