背景及概述^[1]

美索巴莫(METHOCARBAMOL)，化學名為3-(鄰甲氧苯氧基)-2-羥丙基氨基酸酯，又名舒筋靈。本品為白色結晶狀粉末，熔點在92℃～94℃，可溶于乙醇、丙二醇、甲苯等有機溶劑。美索巴莫最早是美國RobertsMurphey合成的解痙藥，臨床用作緩解肌肉異常緊張、痙攣、強直等癥，是新型的中樞性骨骼肌松弛劑，主要用于關節(jié)的肌肉扭傷、腰肌勞損、坐骨神經痛等病癥的治療，并有抗炎、解痛、鎮(zhèn)痛的作用。目前國內只有少數(shù)企業(yè)生產美索巴莫成藥及制劑。國內對原料藥的研究較少，目前所用的原料主要依靠進口，制約了我國的中樞性骨骼肌松弛藥的發(fā)展。美索巴莫酯是新型的肌肉松弛劑，根據(jù)文獻報道，美索巴莫酯比美索巴莫具有更好的生物利用度，藥理作用更廣泛，可以用作肌肉松弛、止痛、抗炎、風濕性關節(jié)炎等治療藥物

藥理作用^[2]

美索巴莫為中樞性肌肉松弛劑。作用機制與氯唑沙宗相似。另有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛及消炎作用。

藥動學^[3]

1. 美索巴莫注射液

南京市醫(yī)院國家藥物臨床試驗機構研究了美索巴莫注射液在健康受試者中的藥動學。美索巴莫注射液1.0g靜脈注射即刻血漿濃度為19μg·mL−1，肝腎分布最多，心臟和骨骼肌最少，血漿消除半衰期為0.9~1.8h，物大部分經肝臟代謝，代謝產物快速幾乎完全經尿液排泄，血漿蛋白結合率46%~50%，30min1g單次靜脈滴注后，美索巴莫在人體的主要藥動學參數(shù)如下：Tmax為(0.51±0.03)h，Cmax為(26.68±1.77)μg·mL−1，AUC0-r為(54.28±11.51)μg·mL−1·g−1，T1/2為(1.53±0.19)h，表觀分布容積為(40.94±8.47)L，清除率為(18.67±3.70)L·h−1，在1.0~2.0g劑量范圍內呈線性一級藥動學特性。

2. 美索巴莫膠囊

中國醫(yī)科大學附屬醫(yī)院臨床藥理學教研室采用雙周期自身對照交叉試驗研究了美索巴莫膠囊的藥動學。18名男性健康志愿者口服美索巴莫膠囊參比制劑和受試制劑750mg后的主要藥動學參數(shù)：Cmax分別為(13.87±2.44)和(14.34±2.99)μg·mL−1；Tmax分別為(0.82±0.21)和(0.80±0.23)h；AUC0-r分別為(33.91±9.89)和(35.00±8.79)μg·mL−1·g−1。

臨床應用^[3]

臨床上用于治療關節(jié)肌肉扭傷、腰肌勞損、坐骨神經痛等癥，也可用于增生性脊柱炎、風濕性關節(jié)炎、類風濕性關節(jié)炎的治療。美索巴莫還有抗驚厥作用，對士的寧、戊四氮和電刺激引起的驚厥均具有保護作用，也可用于美容手術術后對疼痛的控制、嚴重的神經障礙和骨骼肌痙攣患者。

1. 急性骨骼肌疼痛方面的臨床應用

1958年，美索巴莫被用在頸腰椎椎板切除術、腰椎間盤突出癥、肌肉韌帶等軟組織勞損、挫傷、斜頸、多發(fā)性骨折、多發(fā)性硬化、腦癱、脊髓損傷的局部肌肉痙攣等各個醫(yī)學領域，在緩解急性肌肉痙攣方面具有效性，但由于當時條件限制，實驗設計不夠嚴謹，說服力不足。1959年，美索巴莫被用在38例有嚴重的神經障礙和骨骼肌痙攣患者，82%患者被觀察到從良到優(yōu)不等有益的結果，有5例困倦、3例虛弱、1例大汗等輕微的副作用，其中5例困倦患者中有2例在減少了劑量后癥狀消失。在166名由于創(chuàng)傷或者炎癥引起的肌肉痙攣和疼痛的患者進行研究，發(fā)現(xiàn)美索巴莫在減輕痙攣和疼痛方面優(yōu)于安慰劑。一項隨機雙盲的研究比較了59例配對患有痛性肌痙攣的病人使用美索巴莫和安慰劑的效果，結果發(fā)現(xiàn)使用美索巴莫的患者有60%的有效率，安慰劑組只有30%，兩組的副作用大致相當[23]。Novak等[24]研究發(fā)現(xiàn)在進行腓腸肌手術時使用美索巴莫可以緩解病人疼痛。

2. 整形外科領域的臨床應用

1994年，Schneider等開始對乳房植入手術的患者輔助使用美索巴莫。研究發(fā)現(xiàn)美索巴莫可以顯著改善術后疼痛和減少靜脈注射麻醉藥的使用量，術后功能有明顯提高。1997年，Schneider等再次報道了使用美索巴莫在乳房植入手術中的益處，乳房肌下埋植劑植入術會引起明顯的術后疼痛不適，單獨使用麻醉劑不能有效減輕術后疼痛，在62個術中和術后使用了美索巴莫的患者術后疼痛有了明顯的緩解。Hidalgo等[27]研究發(fā)現(xiàn)肋間神經阻滯不會顯著減少隆乳術后疼痛，術前使用美索巴莫可能有利于幫助減少術后早期疼痛。在門診美容手術的人群中，盡量減少惡心和迅速鎮(zhèn)靜是非常重要的，術前使用美索巴莫可能是有利的。

用法^[2]

餐后口服：成人0.75～1.0g，qid。深部?。?.5g，qd～bid。5～10日為一療程。

不良反應及注意事項^[2]

常見不良反應為惡心、嗜睡、頭暈及過敏反應等癥狀，注射局部疼痛?？墒鼓蛞鹤兂勺睾谏蚓G色。孕婦、哺乳期婦女及兒童禁用。因注射劑含聚乙二醇，腎功能不全病人忌用。

制備^[4]

愈創(chuàng)木酚甘油醚和碳酸二乙酯在乙醇鈉作用下得到4-[(2-甲氧基)苯氧甲基)]-[1，3]二氧戊環(huán)-2-酮，在二氯乙烷中經濃氨水氨解得到美索巴莫粗品，用環(huán)己烷重結晶得到純品，總收率約77％。

具體步驟如下：碳酸二乙酯(57g，0.483mol)和25％乙醇鈉(15g)中攪拌加入2(45g，0.227mol)，緩慢升溫，控制餾出液在78～80℃反應約2h，減壓回收未反應的碳酸二乙酯(約13～15g)。反應液冷卻至80℃，加入二氯乙烷(200ml)，攪拌冷卻至30℃，加入濃氨水(55ml，2.95mol)，繼續(xù)攪拌冷卻至10℃維持5h以上。析晶完全后抽濾，濾餅烘干，得1粗品(50g)。加入環(huán)己烷(200ml)和活性炭(5g)，攪拌加熱回流30min，趁熱過濾，濾液冷卻至10℃，析晶完全后抽濾，濾餅用少量無水乙醇洗滌，75～80℃干燥5～6h，得白色結晶性粉末1(42.5g，77.5％)，mp93.5～94.5℃(文獻：收率63.2，mp92～94℃)。純度99.5％(按美國藥典28版要求測定)。1HNMR(DMSO)δ：3.78(s，3H)，3.92(m，2H)，3.95(s，H)，4.0(m，2H)，5.18(s，H)，6.45(m，2H)，6.92～7.05(m，4H)。

主要參考資料

[1] 美索巴莫的合成研究進展

[2] 臨床用藥速查手冊

[3] 中樞性肌松藥美索巴莫研究進展

[4] 美索巴莫的合成