背景及概述^[1][2]

醋酸甲羥孕酮又名安宮黃體酮，是一種人工合成的類固醇孕激素，由于其具有比天然孕激素更強(qiáng)的選擇性和生物利用率，故而在醫(yī)療領(lǐng)域和畜禽養(yǎng)殖產(chǎn)業(yè)得到廣泛應(yīng)用。天然的及合成類的類固醇激素物質(zhì)通過人類和畜禽代謝排放，但現(xiàn)有城市污水處理系統(tǒng)工藝對其無法有效去除，而畜禽養(yǎng)殖場糞污則往往采用直接排放或經(jīng)簡單處理后排放、畜禽糞便農(nóng)用等傳統(tǒng)的處理方式，因此導(dǎo)致類固醇激素物質(zhì)及其代謝產(chǎn)物在環(huán)境中殘留。

如在污水處理廠進(jìn)出水及規(guī)?；B(yǎng)豬場周邊的受納環(huán)境中均能檢測到醋酸甲羥孕酮，其濃度范圍為0.9-506ng/L，醋酸甲羥孕酮作為一種內(nèi)分泌干擾物，具有較高生物活性，據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，其對水生生物(如斑馬魚)具有生態(tài)毒性，除了單獨(dú)產(chǎn)生作用改變受試斑馬魚的基因表達(dá)、影響其類固醇生成酶的活性以外，還可與其他合成類孕激素(如去氫孕酮)一起產(chǎn)生危害更大的協(xié)同作用，損害斑馬魚的生殖能力，降低其產(chǎn)卵率、影響其性器官成熟及形體發(fā)育、改變其晝夜節(jié)律等。

人類與斑馬魚的基因相似度高達(dá)87％，兩者具有相似的生理學(xué)特征，因此，環(huán)境中殘留的醋酸甲羥孕酮及其他類固醇激素物質(zhì)可能對人類和水生生物構(gòu)成潛在的威脅，研究環(huán)境中類固醇激素物質(zhì)的消減技術(shù)是非常有必要的。

醋酸甲羥孕酮(medroxyprogesterone acetate，MPA)是一種孕激素類藥物，在獸藥中被作為促生長劑，廣泛用于安情助長和同步發(fā)情等方面以促進(jìn)動(dòng)物生長、提高飼料轉(zhuǎn)化率、節(jié)省成本、提高經(jīng)濟(jì)效益，其對人具有廣泛的毒副作用，能引起精神抑郁、過敏等不良反應(yīng)，甚至引起乳腺癌和不孕不育癥。歐盟成員國早已明令嚴(yán)禁在食源性動(dòng)物飼養(yǎng)管理中使用，我國農(nóng)業(yè)部2002年《動(dòng)物性食品中獸藥最高殘留限量》文件中明文規(guī)定醋酸甲羥孕酮為禁止用于所有食品的動(dòng)物獸藥，食品中不能檢出。

醋酸甲羥孕酮

應(yīng)用^[3]

醋酸甲羥孕酮是一種常用的醫(yī)藥品，主要用于痛經(jīng)、功能性閉經(jīng)、功能性子宮出血、先兆流產(chǎn)或習(xí)慣性流產(chǎn)、子宮內(nèi)膜異位癥、治療晚期乳腺癌、子宮內(nèi)膜腺癌及腎癌等。大劑量可用作長效避孕針。除此之外作用還體現(xiàn)在月經(jīng)來潮因子宮內(nèi)膜失去雌激素和孕激素的支持發(fā)生脫落后，能繼續(xù)人為地補(bǔ)充雌激素或孕激素特別是孕激素，使“無援”的子宮內(nèi)膜繼續(xù)得到支持，保持繼續(xù)增厚的水平，這樣子宮內(nèi)膜牢固地生長在子宮壁上，為受精卵植入作好了準(zhǔn)備，實(shí)現(xiàn)了推遲月經(jīng)的目的。

制備^[2]

現(xiàn)有的醋酸甲羥孕酮制備方法是以甲地孕酮物為原料、鈀碳作催化劑、環(huán)己烯為還原劑，置于N,N-二甲基甲酰胺(DMF)溶劑中，加熱到120℃左右，高溫下反應(yīng)數(shù)小時(shí)后生成過渡中間體和醋酸甲羥孕酮的混合物，然后濾去鈀碳，降低溫度，加入鹽酸，使其中的過渡中間體轉(zhuǎn)位為醋酸甲羥孕酮，最后通過精制得到純度含量符合要求的醋酸甲羥孕酮。

①、醋酸次甲基制備，在反應(yīng)釜中抽入450份四氫呋喃，加入150份單酯，攪拌，抽入60份原甲酸三乙酯、80份無水乙醇，通氮?dú)猓尤?.5份PTS脫色劑，于34℃保溫反應(yīng)1小時(shí)，再加入1.5份PTS脫色劑，反應(yīng)1.5小時(shí)；將上述反應(yīng)液降至28℃，依次抽入45份N-甲基苯胺及45份甲醛，升溫至36℃反應(yīng)2.5小時(shí)，將反應(yīng)液抽入水析釜，降溫至15℃，滴加180份鹽酸30分鐘后于23℃保溫反應(yīng)1.5小時(shí)，-加入1800份飲用水水析，降溫至5℃，攪拌3小時(shí)，離心，加入300份水洗至中性，烘干得150份醋酸次甲基、50份水蒸氣和2613份四氫呋喃與水混合液；

②、氫化反應(yīng)：在反應(yīng)釜中抽入450份DMF（N,N-二甲基甲酰胺），之后加入步驟①得到的醋酸次甲基，通氮?dú)?，加?4份鈀炭，60份環(huán)己烯，加熱至100℃反應(yīng)2小時(shí)40分鐘，過濾至轉(zhuǎn)位釜，將濾液降至20℃，加入18份鹽酸，加完后在20℃溫度下保溫1.5小時(shí)，加入18份碳酸氫鈉溶液，加完降溫至0℃，保溫3小時(shí)，離心、加入180份水進(jìn)行水洗、甩干、烘干得到135份醋酸甲羥孕酮粗品、45份水蒸氣和925份廢水。

③、脫色精制，在脫色釜中加入540份二氯甲烷、810份乙醇、步驟②得到的粗品、13.5份活性炭，加熱至40℃回流脫色30分鐘，過濾至濃縮釜，濃縮母液，降溫至0℃析晶2小時(shí)，離心、甩干、烘干得106份醋酸甲羥孕酮精品、20份乙醇蒸汽和269份乙醇與水混合液。

主要參考資料

[1] 周潔, 雷貞武, 呂杰強(qiáng), 孫靜, & 徐肖文. (2005). 保守性手術(shù)聯(lián)合長效醋酸甲羥孕酮治療中重度子宮內(nèi)膜異位癥的臨床觀察. 中華婦產(chǎn)科雜志, 40(1), 5-8.

[2] 謝守珍, 王晶, 李德忠, & 顧美皎. (2003). 醋酸甲羥孕酮對卵巢癌裸鼠移植瘤的抗血管生成作用. 南方醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào), 10(4), 307-310.

[3] 葉思款, 季波, 吳佩茲, & 張麗梅. (2010). 醋酸甲羥孕酮的藥理作用與臨床應(yīng)用. 中國藥業(yè), 19(1), 63-64.