介紹

2-(2-乙氧基苯基)-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5,1-F][1,2,4]三嗪-4-酮的化學(xué)式為C17H20N4O2，外觀為灰白色至淺黃色固體粉末。它是伐地那非的合成中間體。

圖一 2-(2-乙氧基苯基)-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5,1-F][1,2,4]三嗪-4-酮

合成

在室溫下向N-（1-（3-（2-乙氧基苯基）-4,5-二氫-5-氧代-1,2,4-三嗪-6-基）乙基）丁酰胺（0.0010mol）的甲苯（35mL）磁力攪拌溶液中加入三氯氧化磷（0.17mL，0.0019mol）。將所得混合物加熱回流2小時，然后冷卻至室溫。真空蒸發(fā)溶劑和過量三氯氧化磷，殘余物用飽和碳酸氫鈉水溶液（15mL）和氯仿（15ml）處理。劇烈搖晃混合物，直至所有固體溶解。分離氯仿層，用另一部分氯仿（215mL）萃取水相。合并氯仿提取物，干燥（MgSO4），過濾，蒸發(fā)溶劑。殘余物通過硅膠柱色譜法（氯仿）純化，得到產(chǎn)物2-(2-乙氧基苯基)-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5,1-F][1,2,4]三嗪-4-酮，然后從適當?shù)娜軇┲薪Y(jié)晶[1]。

圖二 2-(2-乙氧基苯基)-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5,1-F][1,2,4]三嗪-4-酮的合成

將3-（2-乙氧基-苯甲酰氨基）-5-甲基-2-丙基-3H-咪唑-4-甲酰胺（70 mg，0.213 mmol）和叔丁醇鉀（239 mg，2.13 mmol）在無水叔丁醇（5 mL）中的溶液在160°C下在密封管中攪拌30小時。在加入乙酸乙酯之前，用1N HCl中和冷卻的反應(yīng)混合物。用水、鹽水提取有機層并用MgSO4干燥。真空除去溶劑后，粗產(chǎn)物通過硅膠快速色譜法純化，用0%至5%甲醇的二氯甲烷溶液洗脫。得到白色固體產(chǎn)物2-(2-乙氧基苯基)-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5,1-F][1,2,4]三嗪-4-酮（48mg，72%）[2]。

圖三 2-(2-乙氧基苯基)-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5,1-F][1,2,4]三嗪-4-酮的合成2

將7.16克（45毫摩爾）2-丁酰氨基丙酸和10.67克吡啶溶解在45毫升THF中，加入DMAP刮刀尖端后，加熱至回流。緩慢滴加12.29g（90mmol）草酰氯乙酯，將反應(yīng)混合物回流3小時。將混合物倒入冰水中，用乙酸乙酯提取三次，用硫酸鈉干燥有機相，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮。將殘余物溶于15ml乙醇中，與2.15g碳酸氫鈉回流2.5小時。冷卻后的溶液經(jīng)過過濾。在冰冷卻下，將2.25 g（45 mmol）水合肼滴加到9.03 g（45毫摩爾）2-乙氧基苯甲脒鹽酸鹽在45 ml乙醇中的溶液中，并將所得懸浮液在室溫下再攪拌10分鐘。將上述乙醇溶液加入該反應(yīng)混合物中，并在70°C的浴溫下攪拌4小時。過濾后，濃縮混合物，將殘余物在二氯甲烷和水之間分配，用硫酸鈉干燥有機相，減壓除去溶劑。將該殘余物溶解在60ml 1,2-二氯乙烷中，加入7.5ml三氯氧化磷后，回流2小時。用二氯甲烷稀釋混合物，加入碳酸氫鈉溶液和固體碳酸氫鈉中和。干燥有機相，減壓除去溶劑。使用乙酸乙酯進行色譜和結(jié)晶，得到4.00g（28%）無色固體2-(2-乙氧基苯基)-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5,1-F][1,2,4]三嗪-4-酮[3]。

圖四 2-(2-乙氧基苯基)-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5,1-F][1,2,4]三嗪-4-酮的合成3

參考文獻

[1]Olszewska, Teresa; Gajewska, Ewa P.; Milewska, Maria J.[Tetrahedron, 2013, vol. 69, # 2, p. 474 - 480].

[2]Current Patent Assignee: LEXICON GENETICS - US2006/264624, 2006, A1.Location in patent: Page/Page column 6; 10.

[3]Current Patent Assignee: BAYER INTELLECTUAL PROPERTY - US6362178, 2002, B1.