介紹

(R,E)-5-([1,1'-聯(lián)苯]-4-基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基-2-戊烯酸是合成LCZ696關(guān)鍵中間體。

圖一 (R,E)-5-([1,1'-聯(lián)苯]-4-基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基-2-戊烯酸

合成

以往合成的缺點

1）以釕化合物為催化劑促進的不對稱氫化還原：

以（R, E）-5-([1,1'-聯(lián)苯]-4-基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基-2-戊酸為起始物料，經(jīng)過不對稱氫化得到目標(biāo)產(chǎn)物。該路線的缺點是還原過程中需要用到價格昂貴且不可回收的催化劑二碘代（對-傘花烴）釕（II）二聚體及配體SL-M004-1，該方法對氧極其敏感，需要對溶劑進行脫氣處理，并且反應(yīng)過程中需要嚴(yán)格無氧，反應(yīng)條件較苛刻，無論成本還是反應(yīng)條件，均非常不適合大生產(chǎn)。

2）以Pd/C或Pt/C為催化劑促進的氫化還原：

以（4R）-5-[1,1'-聯(lián)苯]-4-基-4-[[叔丁氧羰基]氨基]-2-甲基-2-戊烯酸乙酯作為起始物料，經(jīng)過Pd/C催化氫化，得到目標(biāo)化合物的消旋體，再經(jīng)過柱層析得到（2R, 4S）-4-([1,1'-聯(lián)苯基]-4-基甲基)-4-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-甲基丁酸乙酯，水解獲得目標(biāo)產(chǎn)物。該路線的缺點是產(chǎn)品純化過程中需要柱層析，操作繁瑣，收率低，產(chǎn)能小，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。

新合成方法

將乙酸異丙酯（750mL）、氫氧化鋰（10.6g，0.44mol）配成的750mL水溶液、化合物ii（150g，0.37mol）、堿性蛋白酶（9g）與10% Pd/C（1.3g）依次置于2000mL高壓釜中，氮氣置換3次，充氫氣至0.8MPa，升溫至35℃，反應(yīng)15h。降溫，過濾除掉Pd/C與堿性蛋白酶，分液，水相轉(zhuǎn)移至1000mL三口瓶中，攪拌條件下滴加乙酸，析出白色固體(R,E)-5-([1,1'-聯(lián)苯]-4-基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基-2-戊烯酸，過濾，烘干，得108.3g，收率76.3%，化學(xué)純度99.8%，光學(xué)純度99.3%[1]。

圖二 (R,E)-5-([1,1'-聯(lián)苯]-4-基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基-2-戊烯酸的合成

參考文獻

[1]劉慶春,孫建,陳會來,等. 一種LCZ696關(guān)鍵中間體的制備方法[P]. 山東?。篊N201610699853.8,2020-11-03.