背景技術(shù)

甲氫睪酮(CAS：1424?00?6，別名：美睪酮、雄甾烷醇酮)在市場(chǎng)上是最古老的一種蛋白同化雄性類固醇。用于治療男性性腺功能減退及精子減少性不育癥?，F(xiàn)有的美睪酮制備方法主要路線有兩條，條路線為：ADD(雄二烯二酮)經(jīng)過(guò)7步合成反應(yīng)生成甲氫睪酮。該路線存在的問(wèn)題在于，ADD系以4AD(雄烯二酮)經(jīng)過(guò)發(fā)酵后在1 ,2位形成雙鍵得到，導(dǎo)致ADD的成本就較高，從而影響了整條路線的工藝經(jīng)濟(jì)性，此外1，2位環(huán)氧以及開(kāi)環(huán)反應(yīng)存在一定危險(xiǎn)性且收率都不太理想，因此整體經(jīng)濟(jì)性不高。第二條路線以表雄酮為原料，再經(jīng)過(guò)氧化、醚化還原水解、上脫溴、格氏后精制生成甲氫睪酮。該路線中，作為原料的表雄酮同樣可以由4AD合成制備，氧化反應(yīng)中更多的是使用鉻酐或者雙氧水等作為氧化劑。但是鉻酐或者雙氧水都有較大得危險(xiǎn)性，前者容易造成環(huán)境污染，后者爆炸風(fēng)險(xiǎn)較高。醚化還原酸解反應(yīng)中，傳統(tǒng)工藝是醚化反應(yīng)終止后，先進(jìn)行濃縮甲醇，后在固液分離，但是醚化物穩(wěn)定性不好，容易分解，必須盡快投入下一步還原反應(yīng)， 因此采用分步合成的方式會(huì)產(chǎn)生中間過(guò)程脫溶時(shí)物料損失，母液增多等問(wèn)題。在上、脫溴反應(yīng)中，經(jīng)過(guò)研究發(fā)現(xiàn)現(xiàn)有技術(shù)中存在反應(yīng)不完全的問(wèn)題，大約10％的原料無(wú)法發(fā)反應(yīng)完全從而影響了產(chǎn)品的總收率?；诂F(xiàn)有技術(shù)中存在的上述諸多問(wèn)題，對(duì)以表雄酮為起始原料的甲氫睪酮制備方法進(jìn)行進(jìn)一步改進(jìn)以提高反應(yīng)總收率成為現(xiàn)有技術(shù)中亟待解決的問(wèn)題。

制備方法

1)氧化反應(yīng)：將化合物I溶于二氯甲烷，加入碳酸氫鈉水溶液，降溫至20℃~5℃，滴加次氯酸鈉溶液，加入時(shí)間控制在1～1.5h，滴畢于20℃~25℃保溫反應(yīng)至反應(yīng)完全，靜置分層，濃縮有機(jī)相至無(wú)二氯甲烷餾出液，加水水析，降溫至10～15℃，離心、水洗至中性，甩干，65℃~70℃干燥，得化合物II； 

2)醚化還原水解反應(yīng)：將化合物II溶于甲醇，控制溫度至20℃~25℃，加入對(duì)甲苯磺酸反應(yīng)至完全得到化合物III，反應(yīng)體系中直接加入氫氧化鈉水溶液中和至pH7~8，再緩慢加入固體硼氫化鉀于30 ℃~35℃保溫反應(yīng)至反應(yīng)完全，然后加入鹽酸溶液，溫度控制在30℃~35℃反應(yīng)3小時(shí)，得到化合物IV，反應(yīng)完全后，減壓濃縮甲醇至無(wú)餾出液，加水水析、降溫、過(guò)濾、水洗，分離、干燥得到化合物V； 

3)上脫溴反應(yīng)：將化合物V和鹽酸乙醇加入二氯甲烷溶解、降溫、控溫10℃~15℃下加入溴素，15℃~20℃保溫反應(yīng)2小時(shí)，后升溫至25℃~30℃保溫反應(yīng)2小時(shí)至反應(yīng)完全；加入碳酸氫鈉水溶液中和，分層后有機(jī)層濃縮二氯甲烷至干得化合物VI，再向反應(yīng)器中直接加入DMF溶解化合物VI，加入碳酸鋰和溴化鋰，攪拌加熱至80℃~85℃反應(yīng)至完全，加水降溫20℃~25℃析晶，過(guò)濾，水洗至中性，分離、60℃~65℃干燥得化合物VII； 

4)格氏反應(yīng)：將化合物VII加入四氫呋喃中，降溫至0℃~5℃，加入氯化亞銅，于0℃~5℃緩慢加入甲基氯化鎂，滴畢，于5℃~10℃保溫反應(yīng)至反應(yīng)完全后，于20℃以下緩慢加入質(zhì)量百分比 5％~10％的稀鹽酸分解并中和多余的格式試劑，加畢，濃縮至無(wú)四氫呋喃餾出液，加水降溫至20℃以下，抽濾，水洗至中性，甩干，干燥溫度60~65℃，干燥得美睪酮粗品； 

5)精制將甲氫睪酮粗品溶于丙酮，加入活性炭，回流脫色30~45min，過(guò)濾除去活性炭，濃縮至糊狀降溫至?2~?5℃待析晶完全后抽濾，以低于10℃冰丙酮淋洗，抽干、濾餅于60℃~65℃干燥得精制甲氫睪酮。

參考文獻(xiàn)

［1］江西君業(yè)生物制藥有限公司. 一種美睪酮的制備方法:CN202111635894.8[P]. 2022-04-26.