背景及概述

酒石酸溴莫尼定(brimonidine tartrate，1)，化學名為5-溴-N-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)-6-喹喔啉胺酒石酸鹽，是一種新型的a2-腎上腺素能受體激動劑，由美國Allergan公司研制開發(fā)，1996年首次在美國上市，商品名為Alphagan本品具有顯著的降眼壓作用，主要用于開角型青光眼的治療。1的合成方法文獻[1]采用4-硝基-1.2-苯二胺(2)為起始原料，得到關鍵中間體5-溴-6-氨基喹喔啉(3)后，經(jīng)方法(1)或方法(2)兩條不同的4步反應。路線得到1。

制備

本文以易于得到的2.4二硝基苯胺(4)為原料，在氫化還原條件下方便地得到1.2.4三氨基苯鹽酸鹽(5)，再在亞硫酸氫鈉存在下與乙二醛水溶液反應得到6氨基喹喔啉(6)。溴化得到中間體3。再參考文獻3。經(jīng)異硫氰化、胺乙基化、環(huán)合和成鹽，總共7步反應得到1(圖2)總收率為35%。反應原料易得，便于生產(chǎn)[1]。

圖1 酒石酸溴莫尼定合成路線圖

實驗操作：

1，2，4-三氨基苯鹽酸鹽(5)

在500ml的四口反應瓶中，將10%的鈀炭催化劑(600mg)加至4(14.0g，76.5mmol)的乙醇(240ml)懸浮液中，然后在18psi氫壓下氫化3～4h，直至氫氣不再被吸收，得到亮黃色溶液(與空氣接觸后迅速變暗)，過濾，濾液濃縮至約150ml。加入濃鹽酸(17ml)，濾出固體，真空干燥12h得到5(11.2g，74.7%)，mp224～225℃。

6-氨基喹喔啉(6)

在500ml的四口反應瓶中，依次將5(9.8g，50mmol)和亞硫酸氫鈉(10g)加入到10%的碳酸鈉水溶液(200ml)中，攪拌溶解，滴加30%乙二醛水溶液(10ml，62mmol)，升溫至100℃反應2h。冷至0℃，過濾得到棕褐色產(chǎn)品。用甲苯(300ml)重結晶后得到黃色結晶6(4.93g，68.0%)，mp157～158℃。

5-溴-6-氨基喹喔啉氫溴酸鹽(3)

在100ml的三口反應瓶中，攪拌下將溴(9.2g，57.6mmol)的冰醋酸(6ml)溶液緩慢滴入6(8.3g，57.6mmol)的冰醋酸(46ml)溶液中，反應1h。過濾，濾餅用少量無水乙醚洗滌，得到3粗品(17.8g，100%)。真空干燥12h，即可直接用于下一步反應。

5-溴-6-異硫氰酸喹喔啉(7)

在500ml的四口反應瓶中，將硫光氣(5.1ml，67.2mmol)滴加到3(17.1g，56.0mmol)的水(240ml)溶液中，反應2h。過濾，濾餅用水(20ml×2)洗滌，于25℃下真空干燥12h，得7(14.3g，96.0%)，mp157～158℃。

5-溴-6-[N-(2-氨基乙基)硫脲基]喹喔啉(8)

在1L的四口反應瓶中，攪拌下將乙二胺(21.7g，360mmol)的甲苯(72ml)溶液滴加到7(13.0g，48.8mmol)的甲苯(500ml)溶液中。在25℃下反應2h后，傾去上層清液，剩余物用干燥乙醚(25ml×2)洗滌，得紅色油狀的8粗品。加入甲醇(400ml)即可直接用于下一步的反應。

溴莫尼定(9)

在1L的四口反應瓶中，將上述8甲醇溶液回流19h，濃縮至100ml左右。過濾，濾餅用少量蒸餾水洗滌，真空干燥8h，得黃色固體(11.5g，80.6%)，mp242～244℃。取此固體(10g，34.2mmol)加入到醋酸(400ml，0.5mol/L)溶液中，得到混濁的黃色溶液。過濾后得到澄清黃色溶液，用乙酸乙酯(500ml×2)萃取，水相用6mol/L的氨水調(diào)至pH8。過濾，濾餅用蒸餾水洗滌至中性。真空干燥后得到9(9.1g，91%)，mp250～252℃(文獻[1]：252℃)。

酒石酸溴莫尼定(1)

在500ml的四口反應瓶中，攪拌下依次將9(8g，27.4mmol)和L-酒石酸(4.1g，27.4mmol)加入到丙酮(200ml)中。于20℃反應2h，過濾。濾餅用丙酮(50ml×2)洗滌，真空干燥10h后，得到白色或類白色結晶1(11.9g，98.3%)，mp205～207℃(文獻[1]：207.5℃)。

結構確證

1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：9.01(1H，s，NCH)，8.92(1H，s，NCH)，8.05(1H，d，ArH)，7.79(1H，d，ArH)，6.5～7.5(6H，br，NH，OH)，4.17(2H，s，CH)，3.59(4H，s，CH2)。

13C-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：174.86，159.04，146.60，145.13，143.97，141.57，141.35，129.93，129.44，119.50，72.69，42.92。EI-MS(m/z)：294(M+2)，293(M+1)，292(M+)，291，237，236，235，234，213，212(基峰)，171，129，76，44。

元素分析(C15H16BrN5O6)實測值(計算值，%)：C40.69(40.74)，H3.83(3.65)，N15.73(15.84)，確證結構。

參考文獻

[1] Merck Index, 12th ed [Z]. Whitehouse Station, New Jersey : Merck Co . , 1996. 225-226.