背景及概述

枸櫞酸托瑞米芬是對轉(zhuǎn)移性乳腺癌進(jìn)行治療的一類常用藥物，是一種細(xì)分的衍生物，在結(jié)合雌激素受體之后，可以有雌激素樣作用產(chǎn)生，還具有抗激素作用或兩種作用共同出現(xiàn)，這需要根據(jù)療程、動物種類、靶器官以及性別等因素進(jìn)行確定。使用量一般是40 mg/ 片，每日一次，每次 60 mg。對于腎功能衰竭患者，不需要對劑量進(jìn)行調(diào)整，肝功能衰竭的，需要慎用本品，長期使用不良反應(yīng)有面部潮紅、多汗、陰道出血、疲勞、惡心、皮疹、瘙癢、頭暈、抑郁等。

枸櫞酸托瑞米芬合成

枸櫞酸托瑞米芬主要是由芬蘭某公司研發(fā)出的一種全新抗雌激素抗腫瘤藥物，可以對乳腺癌進(jìn)行治療。針對枸櫞酸托瑞米芬的合成方法進(jìn)行分析，其具體包括兩種類型，一是，采用 4- [2-（N，N- 二甲氨基）乙氧基]- 二苯酮作為反應(yīng)原料，并通過具體的縮合反應(yīng)、脫水反應(yīng)、乙?；磻?yīng)、氯代反應(yīng)、去乙?；约俺甥}等相關(guān)反應(yīng)步驟，從而合成具體的枸櫞酸托瑞米芬。該類合成方法不僅步驟相對較多，而且總收率也比較低。二是，主要通過肉桂醛以及相關(guān)還原劑 LiAlH 4 形成具體的五元環(huán)結(jié)構(gòu)，之后再經(jīng)過水解反應(yīng)以及氯代反應(yīng)等步驟，從而合成具體產(chǎn)物，其可以提高產(chǎn)物的合成選擇性，但其合成總收率還相對較低 [1] 。

本文當(dāng)中所采用的合成工藝起始原料主要為 4- 羥基二苯甲酮，具體需要經(jīng)過氧烷基化、氯代、還原以及成鹽等相關(guān)步驟，從而合成具體產(chǎn)品。結(jié)合具體的合成工藝反應(yīng)過程進(jìn)行深入探討，在氧烷基化反應(yīng)過程當(dāng)中，需要加入相轉(zhuǎn)移催化劑，從而完成具體的定量反應(yīng)。而在氯化反應(yīng)過程中，需要使用一定量的路易斯酸，從而有效發(fā)揮催化作用，這樣不僅可以完成氯化脫水，而且還可以使 Z式異構(gòu)體收率得到有效提高，其順反式的比率可以達(dá)到 8:1，產(chǎn)品最終的總收率則約為 60%。枸櫞酸托瑞米芬合成路線圖如下圖：

圖1 枸櫞酸托瑞米芬的合成路線圖

化學(xué)合成

首先，針對 4-［2-（N，N- 二甲氨基）乙氧基］二苯酮的合成進(jìn)行分析。將 0.18 mol 二甲氨基氯乙烷鹽酸鹽 25.0 g加入反應(yīng)瓶，之后依次加入 300 mL 丙酮、1.9 mmol 四丁基氯氨 0.5 g、0.13 mol 4- 羥基二苯甲酮 25.0 g、6 mL 水。之后充分?jǐn)嚢?，將其冷卻到0℃。在反應(yīng)瓶當(dāng)中緩慢加入 0.72 moL 氫氧化鈉29.0 g，并進(jìn)行升溫回流反應(yīng)，時間為 6 h~7 h。之后，將其冷卻,過濾，濾餅使用少量丙酮洗滌，而濾液在減壓濃縮之后，使用 300 mL二氯甲烷進(jìn)行溶解，之后分別使用 10%氫氧化鈉以及飽和食鹽水溶液進(jìn)行洗滌。最后，采用無水 Na2SO4 進(jìn)行干燥處理，產(chǎn)物經(jīng)過濾和濃縮等處理得到 35.0 g黃色油狀物?？梢栽谙虏胶铣僧?dāng)中直接進(jìn)行使用。

其次，針對 1,2- 二苯基 - 1-［4-［2-（N，N- 二甲氨基）乙氧基］苯基］- 1，4- 丁二醇的合成進(jìn)行分析。在反應(yīng)瓶中加入 100mL無水四氫呋喃，然后將其冷卻到 0℃~5 ℃，將氫化鋰鋁分批加入，使用量為2.88 g。在氮?dú)獗Ｗo(hù)下滴加 0.126 mol 肉桂醛 16.6 g的無水四氫呋喃溶液。在完成滴加之后在室溫條件下反應(yīng) 0.5 h~1 h，將其溫度升高到 35 ℃~40 ℃，將0.063mol 四氫呋喃溶液 17.0 g緩慢滴加入反應(yīng)瓶中。在完成滴加之后需要進(jìn)行保溫反應(yīng)，時間為 3 h~4 h，然后將其一直降至室溫，在飽和氯化銨溶液當(dāng)中倒入反應(yīng)液，然后進(jìn)行過濾處理，將有機(jī)相分出，并經(jīng)過飽和食鹽水進(jìn)行充分洗滌。在完成以上步驟之后，實(shí)驗(yàn)人員需要使用無水 Na 2 SO 4 進(jìn)行干燥處理，并依次進(jìn)行過濾和濃縮，使用甲苯將剩余物結(jié)晶 2 次，最終得到相應(yīng)的白色固體，質(zhì)量為 21.78 g，收率為85.33 %。

再次，針對（Z）- 4- 氯 - 1，2- 二苯基 - 1-［4-［2-（N，N）- 二甲氨基）乙氧基］苯基］- 1- 丁烯鹽酸鹽的合成進(jìn)行分析。將 13.56 mmol/L的 1，2- 二苯基 - 1-［4-［2-（N，N- 二甲氨基）乙氧基］苯基］- 1，4- 丁二醇 55.0 g 加入反應(yīng)瓶中，同時還需要向其中加入 50mL甲苯以及 1.0 g AlCl 3 ，并充分?jǐn)嚢瑁缓髮⑵錅囟冉档偷?0℃以下，逐滴向其中加入 50 mL 二氯亞砜。在完成滴加操作之后，將溫度升高到室溫，然后攪拌1 h，而且加熱到 80 ℃后還需要再反應(yīng) 2 h~4 h。當(dāng)完全反應(yīng)之后，則需要通過濃縮處理得到 4- 氯 - 1，2-二苯基 - 1-（4-（2-（N，N）- 二甲氨基）乙氧基）苯基）- 1- 丁烯鹽酸鹽混合物，之后，再通過石油醚或者乙酸乙酯進(jìn)行重結(jié)晶處理，從而得到（Z）- 型異構(gòu)體鹽酸鹽白色粉末，質(zhì)量為 27.70 g，產(chǎn)率為 82.1 %。

最后，針對枸櫞酸托瑞米芬的合成進(jìn)行分析，相關(guān)實(shí)驗(yàn)人員需要在 30 mL 水中加入 0.06 mL（Z）- 4-氯 - 1，2- 二苯基 - 1-［4-（2-（N，N）- 二甲氨基）乙氧基］苯基］- 1- 丁烯鹽酸鹽，加入量為 25.0 g，然后進(jìn)行充分?jǐn)嚢?，并使用碳酸鈉溶液進(jìn)行調(diào)節(jié)，使其pH 值維持在 9~10，使用乙酸乙酯進(jìn)行萃取，最后將有機(jī)相合并。這之后，需要采用無水硫酸鈉進(jìn)行干燥處理，并分別進(jìn)行過濾和濃縮。針對殘余物乙酸乙酯，需要重結(jié)晶 3 次，從而得到相應(yīng)的 Z式異構(gòu)體游離堿，質(zhì)量為 20.3 g。在完成以上步驟之后，向其中再加入 150 mL 丙酮和 0.063 mol 檸檬酸 12.15 g，將其攪拌均勻后回流處理 0.5 h~1 h。最后，在冷卻到室溫之后可以得到枸櫞酸托瑞米芬，質(zhì)量為 28.14 g，收率則可以達(dá)到 85.0 %。

參考文獻(xiàn)

[1] 枸櫞酸托瑞米芬的合成[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，2002，33（9）：417-418