背景及概述

芐基溴化鎂，英文名稱:Benzylmagnesiumbromide，分子式:C7H7BrMg。分子量:195.3395，沸點(diǎn)：110.6ºC at 760mmHg ，閃點(diǎn)：10ºC ， 蒸汽壓：27.7mmHg at 25 ºC。

應(yīng)用^[1-2]

1、用于2，6-二甲基-2-庚醇的制備

2，6-二甲基-2-庚醇(2，6-Dimethyl-2-heptanol)具有新鮮的鈴蘭花香和柑橘香調(diào)，可用于日化香精配方中。

制備2，6-二甲基-2-庚醇的主要方法有6-甲基-5-庚烯-2-酮與甲基氯化鎂或甲基溴化鎂或甲基碘化鎂等幾種甲基格氏試劑反應(yīng)，并催化加氫；或用2-甲基-6-庚酮為原料進(jìn)行格氏反應(yīng)。鹵代烴在無水乙醚或四氫呋喃中和金屬鎂作用生成烷基鹵化鎂RMgX，這種有機(jī)鎂化合 物被稱作格氏試劑(Grignard Reagent)。格氏試劑可以與醛、酮等化合物發(fā)生加成反應(yīng)，經(jīng)水解后生成醇，這類反應(yīng)被稱作格氏反應(yīng)(Grignard Reaction)。

制備格氏試劑的關(guān)鍵在于開始的引發(fā)反應(yīng)能否順利進(jìn)行。引發(fā)過程受許多因素影響，實(shí)驗(yàn)過程中由于鹵代烴不夠活潑、鎂粉外層氧化物去除困難、試劑或裝置中有微量的水等因素 通常會(huì)使引發(fā)反應(yīng)受阻。如果引發(fā)不能順利發(fā)生，將導(dǎo)致反應(yīng)時(shí)間延長，產(chǎn)率降低，或者造 成反應(yīng)開始階段過量放熱造成沖料或其它安全事故。保證格氏反應(yīng)順利引發(fā)的方法一般是采 用金屬鈉嚴(yán)格除去溶劑中微量的水、反應(yīng)前所有容器裝置需徹底干燥或采用適當(dāng)?shù)囊l(fā)劑等，但應(yīng)用到生產(chǎn)中，若用鈉除去溶劑中微量的水則會(huì)加大反應(yīng)成本，操作困難且具有一定的危 險(xiǎn)性，故很少應(yīng)用；生產(chǎn)中反應(yīng)裝置往往很大，死角較多，很難保證完全干燥。生產(chǎn)中制備格氏試劑應(yīng)用最多的就是選用合適的一種或幾種引發(fā)劑。引發(fā)劑的種類很多，常用的有碘、碘甲烷、溴乙烷、1，2-二溴乙烷等(J.Chem.Edu.，1987，64，179；J.Am.Chem.Soc.， 1974，96(6)，1775)。但是此類引發(fā)劑往往毒性較大，放大到生產(chǎn)中引發(fā)不明顯或是引發(fā)時(shí)間過長。制備甲基氯化鎂、甲基溴化鎂的主要原料氯甲烷、溴甲烷在常溫常壓下均為氣體，具有一定的毒性和危險(xiǎn)性，用上述引發(fā)劑引發(fā)難以保證產(chǎn)品收率和操作安全性。

CN200710071157.3針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)中不足，提出了一種新的技術(shù)方案，具體如下：

2，6-二甲基-2-庚醇的制備方法，它是用芐基氯化鎂或芐基溴化鎂作為引發(fā)劑來制備甲基 格氏試劑，然后與2-甲基-2-庚烯-6-酮進(jìn)行格氏反應(yīng)制得2，6-二甲基-5-庚烯-2-醇，再催化加氫得到2，6-二甲基-2-庚醇。

上述制備方法中所述的芐基氯化鎂或芐基溴化鎂引發(fā)劑是通過下述步驟制備的：

(1)把芐基氯或芐基溴和四氫呋喃混合，攪拌均勻待用；一般情況下，四氫呋喃的量多一些，則引發(fā)劑穩(wěn)定、易保存，同時(shí)用于引發(fā)時(shí)用量相對(duì)增加。

(2)把鎂粉、四氫呋喃、甲苯混合，攪拌均勻，緩慢升溫至60℃，其中鎂粉和芐基氯或 芐基溴投料的摩爾比例1∶0.95～1.05；作為優(yōu)選，所述的鎂粉和芐基氯或芐基溴投料的摩爾比例為1∶1。

(3)把步驟(1)中配制好的芐基氯或芐基溴、四氫呋喃混合溶液總量的2～10％往步驟 (2)配制的混合物中緩慢加入。作為優(yōu)選，上述的作為引發(fā)劑的芐基氯或芐基溴、四氫呋喃 混合溶液的比例為4～7％。

(4)待步驟(3)中反應(yīng)溫度不再上升時(shí)，再把步驟(1)中配制好的剩余混合溶液繼續(xù) 向步驟(3)的反應(yīng)物中加入，加入時(shí)間控制在2～10h，溫度控制在-10～60℃，可得所需引發(fā)劑。作為優(yōu)選，溫度控制為0～30℃，加入時(shí)間為6～10h，加入結(jié)束后再反應(yīng)3h。這樣可以有效保障反應(yīng)的完全。

2、用于制備可比司他中間體

可比司他(cobicistat)，由Gilead Science公司研制，是2012年8月27日美國FDA 批準(zhǔn)上市的抗艾滋病新藥四聯(lián)復(fù)方制劑Stribild中的一種，2014年9月FDA其單方批準(zhǔn)上市?？杀人舅悄壳拔ㄒ猾@批的雞尾酒療法艾滋病藥物增強(qiáng)劑，其本身無抗HIV活性，但可通過抑制人體內(nèi)代謝物的主要酶-CYP3A來提高抗HIV藥物的血藥濃度，臨床主要和埃替格韋聯(lián)用。其結(jié)構(gòu)式如下所示：

如下式所示：(2R,5R)-1,6-二苯基-2,5-己二胺是可比司他的關(guān)鍵中間體

CN201710823289.0克服了現(xiàn)有技術(shù)中可比司他中間體制備過程中需 要使用昂貴偶聯(lián)試劑、反應(yīng)條件苛刻、反應(yīng)步驟冗長、收率不高等缺陷，而提供了可比司他中間體及其制備方法，本發(fā)明的可比司他關(guān)鍵中間體的制備方法條件溫和、操作簡單、成本低、不需要使用昂貴重金屬催化劑、后處理簡單，產(chǎn)物收率較高，化學(xué)純度和光學(xué)純度均很高，可順利用于可比司他的合成，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。

CN201710823289.0提供了一種可比司他中間體的制備方法，其包括以下步驟：

步驟(1)：1，4-丁二醇選擇性氧化生成1，4-丁二醛(化合物4)；

步驟(2)：在脫水劑的作用下，1，4-丁二醛(化合物4)與手性助劑(S)-叔丁基亞磺酰胺進(jìn)行縮合反應(yīng)生成N，N’-二叔丁基亞磺?；《啺?化合物5)；

步驟(3)：步驟(2)的化合物5與芐基溴化鎂親核加成得到(2R，5R)-N，N’-二叔丁基亞磺?；?1，6-二苯基己二胺(化合物6)；

步驟(4)：步驟(3)所得化合物6水解得到(2R，5R)-1，6-二苯基己二胺鹽酸鹽。

主要參考資料

[1] CN200710071157.3 2,6-二甲基-2-庚醇的制備方法

[2] CN201710823289.0 可比司他中間體及其制備方法