背景技術(shù)

賴氨匹林是阿司匹林和賴氨酸的復(fù)合鹽，其作用機(jī)制與阿司匹林一樣，主要通過(guò)抑制環(huán)氧酶的活性，減少前列腺素及血栓素合成，而達(dá)到解熱、鎮(zhèn)痛、抗感染的作用。由于其水溶性好，適用于肌肉及靜脈給藥，給藥后能迅速的分布到各組織中而達(dá)到最高濃度，從而顯示出很強(qiáng)的鎮(zhèn)痛作用，其效果一般不低于常規(guī)麻醉性鎮(zhèn)痛藥，且無(wú)呼吸抑制或成癮性，尚未發(fā)現(xiàn)對(duì)造血機(jī)制及肝腎功能的影響，同時(shí)該藥含有人體必需的賴氨酸，所以賴氨匹林還具有促進(jìn)組織修復(fù)，增進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞代謝，提高中樞神經(jīng)組織活力，改善組織缺氧等作用。

臨床上應(yīng)用阿司匹林已有九十年之久，因其療效確切，毒性較低，至令仍為常用的解熱鎮(zhèn)痛藥，但因其溶解度小，只能供口服，且對(duì)胃腸道刺激性較大，甚至引起胃出血，而限制其臨床使用范圍。賴氨匹林屬于阿司匹林的衍生物的一種新型鎮(zhèn)痛解熱藥，可供注射劑給藥，起效快、作用強(qiáng)，避免了阿司匹林的胃腸道反應(yīng)，已普遍用于西歐和日本等國(guó)。該藥?kù)o脈通路中可與常用抗生素、抗病毒藥物配伍，一定程度避免了年幼患兒在肌肉注射退熱劑后由于疼痛引起的煩躁、抵抗及后續(xù)治療護(hù)理的不合作。中國(guó)藥學(xué)會(huì)與中國(guó)兒童發(fā)展中心把它作為全國(guó)兒童用藥推薦產(chǎn)品，是近年來(lái)我國(guó)生產(chǎn)的一種新型解熱鎮(zhèn)痛制劑。

現(xiàn)有的賴氨匹林的制備方法為：阿司匹林溶于乙醇中，在常溫下攪拌加入L-賴氨酸水溶液，反應(yīng)完畢，加活性炭，過(guò)濾除熱源、除菌，再加入適量乙醇（已除熱源、除菌）低溫?cái)嚢栉鼍?，真空干燥。所得產(chǎn)品中的游離水楊酸含量較高，而本品在貯存過(guò)程中易分解產(chǎn)生水楊酸，導(dǎo)致用藥刺激性和致敏性都增加。近年來(lái)國(guó)家對(duì)藥品的質(zhì)量要求越來(lái)越高，特別是廣品的晶型、雜質(zhì)等，因此，我們對(duì)現(xiàn)有的賴氣匹林制備工藝進(jìn)行優(yōu)化，旨在提聞廣品在臨床應(yīng)用中的安全性及有效性。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明提供了一種操作簡(jiǎn)便、質(zhì)量可控且適用于商業(yè)化大生產(chǎn)的賴氨匹林無(wú)菌原料的制備方法，該方法的創(chuàng)新性在于低溫反應(yīng)、析晶，大大降低了產(chǎn)品中的雜質(zhì)含量，提高了產(chǎn)品收率 和質(zhì)量。

本發(fā)明通過(guò)將L-賴氨酸與阿司匹林按一定比例分別溶解在水合乙醇中，再混合反應(yīng)，加入適量乙醇析晶，通過(guò)對(duì)反應(yīng)溫度和析晶溫度的控制來(lái)降低產(chǎn)品雜質(zhì)含量，提高產(chǎn)品收率。通過(guò)該方法制得的賴氨匹林穩(wěn)定性好，雜質(zhì)含量低，在粉末分裝時(shí)裝量差異易控。

1、本發(fā)明提出的賴氨匹林粉針的制備方法，包括以下步驟：

(1)稱取1. 0?1. 5份重量阿司匹林，加入10倍重量的乙醇攪拌溶解，除熱源，微孔過(guò)濾除菌至結(jié)晶罐中，對(duì)其降溫至-5°C?0°C ；

(2)稱取1. 0?1. 2份重量DL-賴氨酸配成濃度為30?35%的溶液，除熱源，除菌后加入阿司匹林醇結(jié)晶罐中，保溫（-5°C?0°C )反應(yīng)30min ；

(3)稱取10倍阿司匹林重量的乙醇（除熱源，除菌）加入結(jié)晶罐中，罐中溶液溫度控制在_5V?0°C，轉(zhuǎn)數(shù)120?180轉(zhuǎn)/分，攪拌析晶4小時(shí)，離心過(guò)濾；

(4)用4倍阿司匹林重量的乙醇（除熱源、除菌）分2次洗滌所得的晶體，在 55 ± I °C減壓干燥4小時(shí)得產(chǎn)品。

為了使賴氨匹林產(chǎn)品中游離水楊酸的含量減少并且提高產(chǎn)品的收率，優(yōu)選按以下步驟制備：

(1)稱取1. 0?1. 5份重量阿司匹林，加入10倍重量的乙醇攪拌溶解，除熱源，微孔過(guò)濾除菌至結(jié)晶罐中，對(duì)其降溫至_5°C?0°C ；

(2)稱取1. 0?1. 2份DL-賴氨酸配成濃度為30%的溶液，除熱源，除菌后加入阿司匹林醇結(jié)晶罐中，保溫（-5°C?0°C )反應(yīng)30min ；

(3)稱取10倍阿司匹林重量的乙醇（已除熱源，除菌）加入結(jié)晶罐中，罐中溶液溫度控制在-5°C?TC，轉(zhuǎn)數(shù)120?180轉(zhuǎn)/分，攪拌析晶4小時(shí)，離心過(guò)濾；

(4)用4倍阿司匹林重量的乙醇（除熱源、除菌）分2次洗滌所得的晶體，在 55 ± 1 °C減壓干燥4小時(shí)得產(chǎn)品。

阿司匹林在溶液狀態(tài)下易分解產(chǎn)生水楊酸，我們將反應(yīng)溫度控制在-5°C?0°C， 大大的減少其分解，降低了最終產(chǎn)品中游離水楊酸的含量，加強(qiáng)了臨床用藥的安全性。

制備方法

1.稱取4. 0kg阿司匹林至不銹鋼桶中，加入40kg乙醇，攪拌溶解，除熱源，微孔過(guò)濾除菌至結(jié)晶罐中，對(duì)其降溫至-5V?0V ；2.稱取DL-賴氨酸3. 6kg至不銹鋼桶中，加8. 4kg純水?dāng)嚢枞芙猓裏嵩?，除菌后加入阿司匹林醇結(jié)晶罐中，保溫（-5°C?0°C )反應(yīng)30min ；3.稱取56kg乙醇加56g活性炭攪拌30min,過(guò)濾除炭、除菌,取40kg加入結(jié)晶罐中，罐中溶液溫度控制在-5°C?0°C，轉(zhuǎn)數(shù)140轉(zhuǎn)/分，攪拌析晶4小時(shí)，離心過(guò)濾；4.用16kg乙醇分2次洗滌所得的晶體，在55± 1°C減壓干燥4小時(shí)，得6. 25kg產(chǎn)品，收率86. 2%。