背景及概述^[1]

亞葉酸鈣是葉酸還原型的甲?；苌?，系葉酸在體內(nèi)的活化形式。具有“解救”過量的葉酸拮抗物在體內(nèi)的毒性反應(yīng)，有利于胸腺嘧啶核苷酸、DNA、RNA以至蛋白質(zhì)合成，能刺激白細(xì)胞生長(zhǎng)和成熟。本品可限制甲氨蝶呤對(duì)正常細(xì)胞的損害程度，通過相互間競(jìng)爭(zhēng)作用，并能逆轉(zhuǎn)甲氨蝶呤對(duì)骨髓和胃腸黏膜反應(yīng)，但對(duì)已存在的甲氨蝶呤神經(jīng)毒性則無影響。主要用作葉酸拮抗劑(如甲氨蝶呤、乙胺嘧啶或甲氧芐啶等)的解毒劑。當(dāng)口服葉酸療效不佳時(shí)，用于口炎性腹瀉、營(yíng)養(yǎng)不良、妊娠期或嬰兒期引起的巨幼細(xì)胞性貧血以及白細(xì)胞減少癥。但對(duì)維生素B12缺乏性貧血并不適用。近年應(yīng)用亞葉酸鈣作為結(jié)腸、直腸癌的輔助治療，與氟脲嘧啶聯(lián)合應(yīng)用，可延長(zhǎng)存活期。亞葉酸鈣雜質(zhì)7是亞葉酸鈣合成過程中可能產(chǎn)生的雜質(zhì)之一。

制備^[1]

亞葉酸鈣雜質(zhì)7制備如下：在室溫和氬氣氣氛下攪拌的同時(shí)，向200毫升0.2N的三羥甲基氨基氨基甲烷鹽酸鹽水溶液中，該水溶液已用鹽酸調(diào)節(jié)至pH8.3。分批加入15克（6RS）-N（5），N（10）-亞甲基-THF.Cl3和20％NaOH水溶液，得到pH為8.3的澄清溶液。將該溶液加熱至30℃，將3.7gCaCl2·2H2O溶于少量水（約10ml）中，并加到上述溶液中。幾分鐘后開始自發(fā)結(jié)晶。將混合物在相同溫度下攪拌2小時(shí)。濾出結(jié)晶固體，用水洗滌一次，用94％乙醇洗滌一次，用丙酮洗滌一次，并在60℃的溫度下減壓干燥。得到5.5克（6R）-N（10）-甲?；?THF.Ca2+(亞葉酸鈣雜質(zhì)7)的白色晶體。反相柱上的HPLC分析顯示出98％的化學(xué)純度。MS[FAB/基質(zhì)：硫代甘油]：m+：512，對(duì)應(yīng)于經(jīng)驗(yàn)式C20H23N4O6Ca。

IR（KBr）：3407、3345、3220、1660、1635、1605、1575、1545、1505、1455、1425、1410、1360、1330cm-1。為了測(cè)定非對(duì)映異構(gòu)體的純度，將15mg上述晶體溶于1.5ml的1.8％對(duì)甲苯磺酸溶液中。此后，加入6mg的NaBH3CN，并將混合物在室溫下攪拌30分鐘。順便提及，（6R）-N（10）-甲?；?THF被完全轉(zhuǎn)化為（6S）-N（5）-甲基-THF。使用手性HPLC柱（RESOLVOSIL）分析后一種化合物，顯示非對(duì)映異構(gòu)體純度為85％。

主要參考資料

[1] EP0535710A1 Process for the preparation of alkaline earth metal salts of (6R)-N(10)-formyl-5,6,7,8-tetrahydrofolic acid.