依魯替尼性質(zhì)、用途與生產(chǎn)工藝
依魯替尼是布魯頓酪氨酸激酶（BTK）抑制劑，用于治療慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL）和套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）。MCL和CLL均屬于B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤，具有難治愈性和易復(fù)發(fā)性，常用的化學(xué)免疫療法不具備靶向性，常發(fā)生3或4級(jí)不良反應(yīng)。依魯替尼可與B淋巴細(xì)胞形成、分化、信息傳遞和生存所必需的BTK 靶向性結(jié)合，不可逆地抑制BTK的活性，有效抑制腫瘤細(xì)胞的增殖和存活；且口服后吸收迅速，1～2h達(dá)最大血藥濃度，不良反應(yīng)屬于1或2級(jí)，將成為治療CLL和MCL的新選擇。
2013年11月13日，美國(guó)食品藥品管理局（FDA)加速批準(zhǔn)了Pharmacyclics公司和美國(guó)強(qiáng)生的Imbruvica（通用名：Ibrutinib，依魯替尼）上市，用于治療一種罕見(jiàn)的侵襲性血癌——套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）。依魯替尼(Ibrutinib)是一種口服的布魯頓酪氨酸激酶（BTK）抑制劑類首創(chuàng)新藥，于2013年2月被FDA授予突破性治療藥物資格，并分別于2013年11月13日和2014年2月12日批準(zhǔn)為MCL和CLL的治療藥物。該藥通過(guò)與靶蛋白Btk活性位點(diǎn)半胱氨酸殘基（Cys-481）選擇性地共價(jià)結(jié)合, 不可逆性地抑制BTK, 從而有效地阻止腫瘤從B細(xì)胞遷移到適應(yīng)于腫瘤生長(zhǎng)環(huán)境的淋巴組織。
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慢性淋巴細(xì)胞白血病（chronic lymphocyticleukemia，CLL）是因形態(tài)成熟的淋巴細(xì)胞不能夠正常凋亡，反而在淋巴組織中克隆性增殖而引發(fā)的一種慢性血液系統(tǒng)惡性腫瘤。CLL有一定的家族遺傳性，屬于B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin’slymphoma，NHL）中較常見(jiàn)的一種。套細(xì)胞淋巴瘤（mantle cell lymphoma，MCL）是一種罕見(jiàn)的B細(xì)胞NHL，約占全部NHL的5%～10%，兼具惡性淋巴瘤的難治愈性及侵襲性。MCL不易診斷，約85%的患者確診時(shí)已處于Ⅲ～Ⅳ期；且易復(fù)發(fā)，是遠(yuǎn)期生存率最低的亞型淋巴瘤。臨床上常表現(xiàn)為高熱乏力、脾臟和淋巴結(jié)腫大、胃腸道累及和對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的浸潤(rùn)。
目前CLL的一線治療方案是FCR方案，即氟達(dá)拉濱（F）、環(huán)磷酰胺（C）和利妥昔單抗（R）三者聯(lián)合治療的方案，該方案有一定療效，但無(wú)疾病進(jìn)展生存率為38%，3或4級(jí)不良反應(yīng)時(shí)有發(fā)生。
MCL常選用蒽環(huán)類或含大劑量阿糖胞苷的藥物，然而對(duì)常規(guī)化療藥大多不敏感，雖然已有較多藥物用于治療，但患者的總生存期并沒(méi)有明顯延長(zhǎng)[5]；盡管也采用藥物與單抗聯(lián)合化療的方案治療MCL，但毒性較大，感染發(fā)生率約為14%，3～4級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率高達(dá)87%。因此，可行的治療方案和高效安全的藥物有待推出。
依魯替尼(Ibrutinib)最早由因繪制“人類基因組圖譜”而聞名的美國(guó)塞萊拉基因技術(shù)公司(Celera Genomics)開(kāi)發(fā), 2007年由當(dāng)時(shí)在塞萊拉任職的潘崢?gòu)耄ìF(xiàn)為北京大學(xué)深圳研究生院特聘研究員）以第一作者發(fā)表了研發(fā)依魯替尼的過(guò)程，（ChemMedChem 2 (1): 58–61），但由于Celera資金和資源問(wèn)題，2006年Celera將該藥的開(kāi)發(fā)權(quán)轉(zhuǎn)讓給加州的Pharmacyclics公司。盡管Pharmacyclics公司當(dāng)時(shí)處于十分困難的階段，股票最低時(shí)只有0.64美元，面臨摘牌和破產(chǎn)邊緣，但公司管理層還是設(shè)法募集到資金, 只花了200萬(wàn)美元的首付，外加100萬(wàn)股股票和未來(lái)銷售提成及里程碑支付的權(quán)益金，就拿下了Ibrutinib。2011年，強(qiáng)生旗下子公司楊森制藥（Jassen）通過(guò)先期支付1.5億美元而獲得與Pharmacyclics公司合作開(kāi)發(fā)的權(quán)利,一旦新藥臨床試驗(yàn)成功并且獲批上市，Pharmacyclics制藥公司將共計(jì)獲得9.75億美元收入，雙方還將共同分享銷售所得。在交易宣布時(shí)，Pharmacyclics股票只有12美元，市值只有幾個(gè)億美元。發(fā)展至今，它的股票已經(jīng)是123美元，市值90.5億美元。
B細(xì)胞抗原受體（BCR）的信號(hào)通路是眾多腫瘤生長(zhǎng)和播散的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)者。BTK作為BCR信號(hào)肽不可或缺的參與者，對(duì)B淋巴細(xì)胞的形成、分化、信息傳遞和生存至關(guān)重要。BTK是BCR通道可識(shí)別的信號(hào)肽分子，當(dāng)該信號(hào)肽分子穿過(guò)B淋巴細(xì)胞表面受體時(shí)，B淋巴細(xì)胞實(shí)現(xiàn)轉(zhuǎn)運(yùn)、趨化性和黏附作用的必需通道被激活，這為B細(xì)胞惡性腫瘤的形成提供了便利。
依魯替尼是一種小分子的BTK抑制劑，可與BTK活性位點(diǎn)上的半胱氨酸殘基（Cys-481）選擇性地共價(jià)結(jié)合，不可逆地抑制BTK的活性，進(jìn)而抑制BCR信號(hào)通路的激活，有效阻止腫瘤從B細(xì)胞遷移至適宜腫瘤生長(zhǎng)的淋巴組織，減少B 細(xì)胞惡性增殖并誘導(dǎo)細(xì)胞的凋亡，從而發(fā)揮治療CLL和MCL的作用。非臨床研究表明依魯替尼能夠抑制惡性B淋巴細(xì)胞在體內(nèi)的增殖和存活。
依魯替尼主要通過(guò)細(xì)胞色素P450（CYP3A 和少部分的CYP2D6）代謝，代謝后產(chǎn)生多種代謝產(chǎn)物。其中，有效代謝產(chǎn)物PCI-45227是一種對(duì)BTK具有抑制活性的二氫二醇物質(zhì)。與依魯替尼相比，這種代謝物對(duì)BTK 的抑制作用更強(qiáng)，約是依魯替尼的15倍。在穩(wěn)定狀態(tài)下，PCI-45227 的平均代謝率為1～2.8。
依魯替尼的表觀清除率（CL/F）約為1 000 L/h，半衰期（t1/2）為4～6 h。依魯替尼在體內(nèi)主要以代謝產(chǎn)物的形式存在，隨糞便排出體外。通過(guò)給健康受試者口服放射性14C 標(biāo)記的依魯替尼，發(fā)現(xiàn)近90%的放射物在168 h 內(nèi)消除，其中大多（約80%）隨糞便排出，近10%隨尿液排出，約1%以原形隨糞便排出。
依魯替尼的消除不會(huì)隨年齡（37～84 歲）和性別而產(chǎn)生變化，但在中度肝損傷患者體內(nèi)其系統(tǒng)性暴露量較健康受試者高6倍。
以4-苯氧基苯甲酸(1)為原料，經(jīng)氯代、與丙二腈縮合、甲基化及與水合肼環(huán)合制得中間體5，5與甲酰胺環(huán)合得到化合物6，6經(jīng)Mitsunobu 反應(yīng)及脫Boc保護(hù)基制得中間體8，中間體8與丙烯酰氯反應(yīng)得到依魯替尼。
圖1為人工合成依魯替尼化學(xué)反應(yīng)路線圖。
國(guó)外專利: WO2008039218（化合物）；WO2013003629（用途）
美國(guó)專利號(hào)碼: 7514444, 7718662 專利有效期: 2026年12月
國(guó)內(nèi)專利: CN101610676A, CN101610676B, CN101805341A, CN101805341B, CN102746305A, CN102887900A
依魯替尼
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