依維莫司性質(zhì)、用途與生產(chǎn)工藝
依維莫司是西羅莫司的衍生物，又稱40-O-(2-羥乙基)-雷帕霉素，或40-O-(2-羥乙基)-西羅莫司，屬于干擾細(xì)胞通訊防止腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的激酶類藥物，是一種口服哺乳動(dòng)物雷帕霉素(mTOR)抑制劑，以往臨床上主要用來(lái)預(yù)防腎移植和心臟移植手術(shù)后的排斥反應(yīng)。目前也可用于治療已使用過(guò)兩種抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體激酶抑制劑：舒尼替尼（Sutent,輝瑞制藥）和索拉非尼（Nexavar,拜耳制藥）的晚期腎癌患者，而且毒副作用較輕微。
舒尼替尼和索拉非尼是多種激酶抑制劑（作用于多種細(xì)胞靶位），而依維莫司則阻斷哺乳動(dòng)物雷帕霉素標(biāo)靶（mTOR）的專一蛋白質(zhì)，干擾癌癥細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化和代謝。此mTOR途徑在一些人腫瘤內(nèi)調(diào)節(jié)異常。依維莫司與細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)FKBP-12結(jié)合，形成抑制絡(luò)合物，從而抑制mTOR激酶活性，同時(shí)降低mTOR的下游效應(yīng)物S6核糖體蛋白激酶（S6K1）和真核延伸因子4E結(jié)合蛋白（4E-BP）的活性。此外依維莫司抑制低氧誘導(dǎo)因子（如HIF-1）的表達(dá)和降低血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）的表達(dá)，體內(nèi)外研究均顯示可降低細(xì)胞增生、血管生成和葡萄糖攝取。
備注：
1，mTOR是一種絲氨酸-蘇氨酸激酶，P13K/AKT的下游產(chǎn)物。
2，西羅莫司又稱雷帕霉素。
依維莫司大環(huán)內(nèi)酯類免疫抑制劑；依維莫司是雷帕霉素的衍生物。依維莫司抑制細(xì)胞因子介導(dǎo)的淋巴細(xì)胞增殖。
依維莫司可與胞內(nèi)蛋白FKBP12結(jié)合形成抑制性的復(fù)合體mTORC1，該復(fù)合體可抑制mTOR的活性。mTOR信號(hào)通路的抑制可導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子S6核糖體蛋白激酶（S6K1）和真核生物延伸因子4E結(jié)合蛋白（4E-BP）的活性降低，從而干擾細(xì)胞周期、血管新生、糖酵解等相關(guān)蛋白的翻譯和合成。此外，依維莫司還具有一定的抗腫瘤功效，可在體內(nèi)外抑制實(shí)體瘤的糖酵解。
雷帕霉素靶分子（mTOR）的激活會(huì)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖及存活，同時(shí)還能引起內(nèi)皮細(xì)胞中的血管源性途徑信號(hào)傳導(dǎo)。雷帕霉素與細(xì)胞內(nèi)蛋白結(jié)合的產(chǎn)物---FK506-binding protein 12 (FKBP12)，由此形成的蛋白藥物復(fù)合物能抑制mTOR激酶的活性。雷帕霉素同時(shí)具有免疫抑制、抗真菌、抗病毒、血管保護(hù)、抗腫瘤活性等作用，但其主要的應(yīng)用是取其免疫抑制作用，在1999年就被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于器官移植的抗排異治療。許多雷帕霉素的衍生物已經(jīng)被合成，主要目的是為了改善其藥物特性，這些努力同時(shí)也導(dǎo)致了靜脈使用于治療腎癌的馱瑞塞爾(temsirolimus)及口服使用的依維莫司(everolimus)發(fā)現(xiàn)和研究。2003年依維莫司在歐洲被批準(zhǔn)用于治療器官移植后排異反應(yīng)，并以商品名Certican推向市場(chǎng)。
腎癌占癌癥的2~3% ，腎癌早期以外科手術(shù)為主，晚期則以化療為主，對(duì)化療和放療反應(yīng)往往欠佳，其實(shí)，單獨(dú)使用白介素2或聯(lián)合阿爾法干擾素有關(guān)的免疫療法由于其毒性及普遍較差的治療反應(yīng)使其在臨床使用受限。
腎細(xì)胞癌是最常見(jiàn)的腎癌類型，病發(fā)于腎小管上皮細(xì)胞。通常，這類患者體內(nèi)的癌細(xì)胞對(duì)放療和化療等標(biāo)準(zhǔn)療法會(huì)產(chǎn)生抵抗性，從而使大多數(shù)人通過(guò)腎臟摘除達(dá)到治療目的。若患者的癌變部位僅限定在腎臟，60-70%的人生存期可達(dá)到5年，但癌細(xì)胞一旦發(fā)生轉(zhuǎn)移，則患者生存期將會(huì)大幅降低。
2009年3月30日，諾華公司原免疫抑制藥物依維莫司（everolimus，Afinitor）用于腎癌獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)。研究結(jié)果顯示，依維莫司可明顯增加癌癥病人的無(wú)進(jìn)展生存期，對(duì)于經(jīng)舒尼替尼或索拉非尼治療無(wú)效的晚期腎細(xì)胞癌病人，依維莫司提供了一個(gè)新的治療選擇。
2009年8月，歐盟委員會(huì)已批準(zhǔn)諾華生產(chǎn)的Afinitor(依維莫司)片劑用于晚期腎細(xì)胞癌(RCC)患者的治療，歐洲醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)會(huì)、歐洲泌尿?qū)W會(huì)（EAU）、西班牙腫瘤泌尿生殖小組（SOGUG）、歐洲癌癥研究和治療組織（EORTC）、歐洲醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)會(huì)（ESMO）的治療指南以及英國(guó)共識(shí)性指南等歐洲幾項(xiàng)權(quán)威治療指南進(jìn)行更新，推薦Afinitor作為晚期腎癌患者的二線治療藥。
Everolimus (RAD001, SDZ-RAD)是一種mTOR抑制劑，作用于FKBP12，在無(wú)細(xì)胞試驗(yàn)中IC50為1.6-2.4 nM。Everolimus 可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡及自噬并抑制腫瘤細(xì)胞的增殖。
| Target | Value |
FKBP12
(Cell-free assay)
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1.6-2.4 nM
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mTOR (FKBP12)
(Cell-free assay)
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1.6 nM-2.4 nM
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體外, 與Rapamycin相比，Everolimus 具有抑制免疫活性。Everolimus與固定化的FK 506競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合到生物素化的FKBP12上，IC50為1.6 nM-2.4 nM,且作用于BALB/c和CBA小鼠脾臟細(xì)胞，抑制雙向MLR，IC50為0.12 nM-1.8 nM。Everolimus 作用于VEGF誘導(dǎo)的HUVEC增殖和bFGF誘導(dǎo)的 HUVEC增殖，具有抗血管生成/血管效果，IC50分別為0.12 nM和 0.8 nM。最新研究顯示Everolimus抑制BT474 細(xì)胞系和原發(fā)性乳腺癌細(xì)胞的全部細(xì)胞和干細(xì)胞，作用于原發(fā)性乳腺癌的全部細(xì)胞時(shí)IC50為 156 nM，作用于BT474細(xì)胞的全部細(xì)胞時(shí)，IC50為71 nM。此外, Everolimus和Trastuzumab聯(lián)用，顯著促進(jìn)對(duì)腫瘤干細(xì)胞生長(zhǎng)的抑制作用，抑制率提高50%以上。
Everolimus (0.1 到 10 mg/kg)抑制B16/BL6黑色素瘤的原代生長(zhǎng)和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，伴隨著全部血管數(shù)降低，這種作用存在劑量依賴性。 Everolimus作用于攜帶BT474干細(xì)胞移植瘤動(dòng)物模型，與對(duì)照組相比（體積為698 mm
依維莫司
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