尼拉帕尼性質(zhì)、用途與生產(chǎn)工藝
尼拉帕尼（niraparib，商品名Zejula）是由Tesaro公司開發(fā)的聚二磷酸腺苷核糖聚合酶（polybosphateadenosineribosepolymerase，PARP）抑制劑，能夠抑制DNA修復。其活性組分是游離堿，穩(wěn)定成分是含一分子結晶水的對甲苯磺酸鹽(niraparibtosylatemonohydrate)或鹽酸鹽(niraparibhydrochloride，有效成分為niraparibtosylatemonohydrate。并于2017年3月27日，F(xiàn)DA批準上市，主要用于復發(fā)性上皮卵巢癌、輸卵管癌、原發(fā)性腹膜癌的治療，以及對鉑類化療藥物完全或部分響應的成人患者的維持治療。
圖1為尼拉帕尼
PARP包括多種亞型，它們具有很高的同源性，涉及到細胞的DNA修復、基因表達、周期控制、胞內(nèi)運輸和能量代謝等多種功能。之前有研究指出，PARP-1抑制劑與BRCA1/2缺陷同時作用于腫瘤細胞，可引起腫瘤細胞死亡（尤其是乳腺癌和卵巢癌），并且對正常細胞不產(chǎn)生影響。Niraparib是PARP-1和PARP-2抑制劑，IC50分別為3.8nM和2.1nM。臨床前研究表明，niraparib誘導產(chǎn)生的細胞毒性作用，包括對PARP酶催化活性的抑制和促進PARP-DNA復合物的形成，從而導致DNA損傷、凋亡和細胞死亡。不管腫瘤細胞系有沒有BRCA1/2缺陷，都可以觀測到niraparib誘導產(chǎn)生的細胞毒性。在具有BRCA1/2缺陷的人腫瘤細胞系的小鼠異種移植模型和具有缺陷或野生型BRCA1/2同源重組缺陷的人腫瘤異種移植模型中，niraparib都能抑制腫瘤生長。
Niraparib在單劑量給藥300mg后，最大血藥濃度（Cmax）平均值為（804±403）ng?mL-1。每日給藥劑量范圍在30~400mg之間時，niraparib的系統(tǒng)暴露量（Cmax和AUC）隨給藥劑量的增加而等比例增加。當每日給藥劑量范圍在30~400mg之間，連續(xù)給藥21d后，尼拉帕尼的累積劑量約為相應給藥劑量的2倍。
1.吸收
Niraparib的絕對生物利用度約為73%?？诜o藥后，3h內(nèi)達到最大血藥濃度。與高脂肪餐食（總熱量為800~1000Cal，50%的熱量來源于脂肪）同服，不會顯著影響niraparib的藥代動力學。
2.分布
83.0%的niraparib會與人血漿蛋白結合，其表觀分布容積（Vd/F）均值為1220L。群體藥代動力學研究表明，尼拉帕尼在癌癥患者中的表觀分布容積（Vd/F）為1074L。
3.代謝
Niraparib主要通過羧酸酯酶代謝，生成無活性的代謝產(chǎn)物，之后再與葡萄糖醛酸結合，排出體外。單次口服給藥300mg放射性標記的niraparib，21d后的平均回收劑量如下：在尿液中約占47.5%（范圍在33.4%~60.2%之間），在糞便中約占38.8%（范圍在28.3%~47.0%之間）。在6d內(nèi)收集的樣本中，尿液和糞便中的niraparib原形藥物分別約占11%和19%。
4.消除
每日多次300mg劑量給藥后，niraparib的體內(nèi)消除半衰期（t1/2）為36h。群體藥代動力學研究表明，niraparib在癌癥患者中的表觀清除率（CL/F）為16.2L?h-1。
1.抑制細胞色素酶（CYPs）
Niraparib及其主要代謝產(chǎn)物M1均不抑制CYPA2，CYP2B6，CYP2C8，CYP2C9，CYP2C19，CYP2D6，CYP3A4等多種細胞色素酶的活性。
2.誘導細胞色素酶（CYPs）
Niraparib及其主要代謝產(chǎn)物M1均不是CYP3A4的誘導劑。在體外實驗中，niraparib對CYP1A2有微弱的誘導作用。
3.細胞色素酶的底物
研究表明，niraparib是羧酸酯酶和UDP-葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶的底物。
4.抑制轉(zhuǎn)運系統(tǒng)
雖然niraparib對乳腺癌耐藥蛋白（breastcancerresistanceprotein,BCRP）有微弱的抑制作用，但是并不對P糖蛋白或膽鹽輸出泵（bilesaltexportpump,BSEP）產(chǎn)生抑制作用。niraparib的主要代謝產(chǎn)物M1對BCRP、P糖蛋白和BSEP均無抑制作用。Niraparib及M1對有機陰離子轉(zhuǎn)運多肽1B1（organicaniontransportpolypeptide1B1,OATP1B1）、1B3（organicaniontransportpolypeptide1B3,OATP1B3）、有機陽離子轉(zhuǎn)運蛋白1（organiccationtransporter1,OCT1）、有機陽離子轉(zhuǎn)運蛋白2（organiccationtransporter2,OCT2）、有機陰離子轉(zhuǎn)運蛋白1（organicaniontransporter1,OAT1）、有機陰離子轉(zhuǎn)運蛋白3（organicaniontransporter3,OAT3）也均無抑制作用。
5.轉(zhuǎn)運系統(tǒng)的底物
Niraparib可被P糖蛋白和BCRP轉(zhuǎn)運，但不能被BSEP轉(zhuǎn)運。P糖蛋白、BCRP、BSEP均不能轉(zhuǎn)運niraparib的代謝產(chǎn)物M1。Niraparib及其代謝產(chǎn)物M1均不是OATP1B1、OATP1B3、OCT1、OCT2、OAT1和OAT3的底物。
以3-甲基-2-硝基苯甲酸為起始原料，經(jīng)酯化、溴代后氧化得到3-甲?；?2-硝基苯甲酸甲酯(2)，2與3在乙醇回流條件下反應形成希夫氏堿，進而在疊氮化鈉的作用下發(fā)生環(huán)合得到2-{4-［1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-基］苯基}-2H-吲唑-7-羧酸甲酯(4)，4經(jīng)氨化得到2-{4-［1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-基］苯基}-2H-吲唑-7-甲酰胺(5)，5經(jīng)酸解脫去Boc保護基得到2-［4-(3-哌啶基)苯基］-2H-吲唑-7-甲酰胺(6)，最后經(jīng)手性拆分得到niraparib。合成路線如下所示。
圖2為尼拉帕尼的合成路線圖
用于復發(fā)性上皮卵巢癌、輸卵管癌、原發(fā)性腹膜癌的治療，以及對鉑類化療藥物完全或部分響應的成人患者的維持治療。
圖3為卵巢癌
1.Niraparib推薦劑量為每天300mg（3粒），對于藥物引起的不良反應，可考慮減小給藥劑量至每天200mg（2粒）。如有必要，可再次降低劑量至每天100mg（1粒）。兩次降低給藥劑量后，不良反應仍未得到緩解，需考慮停藥。
2.對于不能預防或與治療無關的3級及3級以上非血液學不良反應，可考慮中止給藥，直至不良反應消除，但是最長停藥時間不超過28d；或降低劑量繼續(xù)給藥，最多可降低劑量2次。
3.需要輸血的血液學不良反應：當患者血小板計數(shù)不超過1×1010?L-1時，需要給患者輸入血小板。如果聯(lián)合給藥方案中有抗凝血藥物或抗血小板藥物，中斷這些藥物并給患者輸入更高劑量的血小板；或者降低劑量，繼續(xù)給藥。
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[2]韓宇,趙臨襄.尼拉帕尼(Niraparib)[J].中國藥物化學雜志,2017,27(05):421.
[3]陳本川,治療治療卵巢癌新藥—尼拉帕尼(niraparib)[J].2017,36(10):1209-1215.
尼拉帕尼
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