腫瘤免疫微環(huán)境（TIME）

癌癥長期以來都是嚴重困擾人類的棘手難題，近年來，其發(fā)病率呈不斷攀升態(tài)勢，且逐漸呈現出年輕化的傾向，在此背景下，一系列嶄新的治療技術持續(xù)涌現并歷經創(chuàng)新變革。免疫治療憑借其療效的穩(wěn)步提升，成功吸引眾多媒體聚焦，進而逐漸走入大眾視野并被廣泛認知。

免疫治療旨在激活人體自身的免疫系統(tǒng)，借助機體自身的免疫能力對癌細胞予以剿滅?，F階段，其已在黑色素瘤、非小細胞肺癌、腎癌以及前列腺癌等多種實體瘤的治療中彰顯出極為強勁的抗腫瘤活性，并且已有多個腫瘤免疫治療藥物順利獲得美國 FDA 的臨床應用批準。鑒于其非凡的療效與創(chuàng)新性，《Science》雜志于 2013 年將免疫治療評定為年度最為關鍵的科學突破成果。

盡管免疫療法所取得的成功令人備受鼓舞，眾多患者也因之收獲顯著治療成效。然而，仍存在部分患者對免疫療法缺乏響應。伴隨技術的持續(xù)進步，人們逐步認識到腫瘤微環(huán)境中免疫環(huán)境所具備的復雜性與多樣性，及其對免疫治療成效所產生的重大影響。通過更為深入地剖析與認知腫瘤免疫微環(huán)境，將有利于免疫治療反應性的優(yōu)化提升。在本文之中，我們將為大家詳盡闡述腫瘤免疫微環(huán)境（TIME）的分類狀況，以及腫瘤基因型和表現型與 TIME 之間所存在的內在關聯。

腫瘤免疫微環(huán)境（TIME）分類

依據最新從人體及小鼠模型所獲取的數據，TIME 能夠被歸類為三種中等分辨率的類型：

Infiltrated–excluded（I-E TIMEs）

I - E 型腫瘤免疫微環(huán)境（TIME）呈現出免疫細胞廣泛分布的態(tài)勢，然而在腫瘤核心區(qū)域的細胞毒性淋巴細胞（CTL）數量卻相對匱乏。I - E 型 TIME 致使 CTLs 主要聚集于腫瘤組織的侵襲邊界，亦或是被困于纖維巢之中。其周邊存在的 Ly6Clo F4/80 + 腫瘤相關巨噬細胞會對 CTLs 進入腫瘤核心形成阻礙作用。I - E 型 TIME 通常與多種上皮細胞癌存在關聯，諸如結直腸癌、黑色素瘤以及胰腺導管腺癌等。相較于其他炎性 TIME，I - E 型 TIME 所包含的 CTLs 具有活化標識 GZMB 和 IFNG 低表達的特征，并且 CTLs 在腫瘤核心的浸潤狀況不佳。

Infiltrated–inflamed（I-I TIMEs）

I - I 型腫瘤免疫微環(huán)境（TIME）有著這樣的特征：能夠觀察到表達 PD - 1 的細胞毒性淋巴細胞（CTLs），與此同時，存在著白細胞以及癌細胞高度浸潤的情況，且這些白細胞與癌細胞都表達 PD - 1 抑制性配體 PD - L1。

Infiltrated–TLS（TLS-TIMEs）

TLS - 型腫瘤免疫微環(huán)境（TIME）包含著數量眾多的淋巴細胞，其中涵蓋了幼稚以及活化的常規(guī) T 細胞、調節(jié)性 T 細胞、B 細胞以及樹突狀細胞（DC）。TLS - 型 TIME 一般會出現在侵襲性腫瘤的邊緣部位以及基質之中。

腫瘤微環(huán)境里免疫環(huán)境的分類對于我們深入探究免疫組成以及免疫狀態(tài)怎樣對癌細胞產生影響以及如何影響癌癥治療有著極為重要的意義。值得注意的是，除了上述所提及的三大分類之外，仍然存在一小部分關鍵類型，由于受到當前技術條件與分辨率的限制而未能被涵蓋其中。

腫瘤基因型、表型和TIME的關聯

在我們的身體內部，免疫細胞始終處于戒備狀態(tài)，密切監(jiān)測著其周邊的細胞情況。一旦識別出異己細胞，免疫機制便會即刻啟動，全力清除這些 “不良細胞”，從而保障人體的健康與安全。然而，癌細胞極為狡黠，在特定情形下，它們能夠憑借多種復雜機制巧妙地避開機體的免疫監(jiān)視系統(tǒng)，得以在體內持續(xù)增殖，最終發(fā)展成為腫瘤組織。而在腫瘤所營造的這種免疫抑制環(huán)境（也就是免疫抑制型腫瘤免疫微環(huán)境，TIME）之中，致癌基因以及異常的通路信號處于核心地位，它們的存在會促使強效的細胞因子與趨化因子得以產生。

在黑色素瘤里，BRAFV600E 基因具備誘導 WNT/β - 連環(huán)蛋白信號進行傳導的能力，這一傳導過程會致使趨化因子 CCL4 的生成量減少。與此同時，BRAFV600E 基因還被確定能夠引發(fā) IL - 10 以及 IL - 1α 等因子的表達。另外，黑色素瘤中的另一種致癌基因 KRASG12D 則能夠誘導 GM - CSF 的分泌，而這種分泌現象會造成具有免疫抑制特性的 CD11b + 骨髓細胞出現增殖情況。

腫瘤的整體突變也會影響TIME

除了細胞因子、趨化因子等產生的影響之外，腫瘤細胞的整體突變狀況同樣會對免疫浸潤的程度以及表型起到決定性作用。以結直腸癌（CRC）為例，它能夠被劃分成四種亞型（CMS1 - 4）。其中，由 DNA 錯配修復缺陷所引發(fā)的 CMS1 亞型，會致使微衛(wèi)星 DNA 呈現不穩(wěn)定狀態(tài)，并且產生超突變率。與此同時，該亞型還會呈現出細胞毒性淋巴細胞（CTL）高度浸潤的特征。

體液因素

諸多已有研究充分證實了體液因素在腫瘤免疫微環(huán)境（TIME）的調節(jié)過程中發(fā)揮著至關重要的作用。從小鼠模型所獲取的數據來看，TIME 能夠借助與 H 因子相互作用，對補體激活的體液中關鍵因子 PTX3 進行調節(jié)，進而間接調控單核細胞的聚集情況以及腫瘤相關巨噬細胞（TAM）的表型。

與之類似的是，在人體當中，PTX3 同樣會對 TIME 產生影響。而且，通過對腫瘤進行表觀遺傳分析后發(fā)現，PTX3 啟動子出現了超甲基化的現象。

旁分泌反饋回路

特定的免疫浸潤與腫瘤細胞之間所形成的細胞因子旁分泌反饋環(huán)路，在對腫瘤表型的塑造以及腫瘤轉移進程的推動方面，發(fā)揮著極為關鍵的影響力。腫瘤相關巨噬細胞（TAMs）作為腫瘤免疫微環(huán)境（TIME）的關鍵構成要素，與腫瘤細胞之間存在著相互交叉的干擾作用，這種相互作用會促使腫瘤發(fā)生結構重組，其角色猶如連接腫瘤細胞與 TIME 的橋梁，對二者均產生著深刻的影響。此外，研究還表明，無論是在小鼠體內還是人體之中，腫瘤不僅能夠分泌 CCL2，還會釋放出高濃度的化學引誘物 CSF - 1，以及那些與單核細胞和巨噬細胞的存活及分化密切相關的因子，而這些物質均會對 TIME 產生作用。

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