| 性狀 |
| 三唑巴坦鈉(Tazobactam Sodium)：C10H11N4NaO5S。[89785-84-2]。無定形固體，熔點＞170℃(分解)。 |
| 所屬類別 |
| 藥物: 抗生素: β-內(nèi)酰胺類抗生素 |
| 用途與作用 |
| 青霉烷砜類β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，對I～Ⅵ型3-內(nèi)酰胺酶均有效，特別是對I型酶更為有效。其毒性低，穩(wěn)定性好，抑酶活性強。臨床用于治療多種細菌包括需氧菌和厭氧菌引起的感染，包括下呼吸道感染、皮膚和腹部感染等。 |
| 合成工藝與制法 |
方法1：以舒巴克坦為原料，經(jīng)酯化保護羧基，再和疊氮鈉反應，在3位的一個甲基上引入疊氮基。和乙酸乙烯酯反應，形成三唑化合物，最后氫解脫去保護基，得到三唑巴坦。$S001$S
上述最后的脫保護基，也可在氫氧化鈉作用下脫去。$S002$S
方法2：以6-APA為原料，經(jīng)重氮化、溴化，在6位引入溴。過氧乙酸氧化，再酯化后，在鋅的作用下脫去溴。然后和三甲基硅基三唑化合物反應，引入三唑化合物，高錳酸鉀氧化，最后水解得三唑巴坦鈉。$S003$S
方法3：冰浴冷卻和攪拌下，將6-APA、溴化鉀和95%乙醇加到硫酸中，在5～7℃下滴加亞硝酸鈉溶液，攪拌反應。氯仿萃取3次，萃取液合并，用飽和食鹽水洗，濃縮至約1/3體積，得中間體(I)的氯仿溶液。加入水，在0℃下滴加40%過氧乙酸，在0~5℃下攪拌反應。加入二苯腙和碘化鉀，在0℃下再加入第二份40%過氧乙酸和10%硫酸，攪拌反應，再在20～25℃下繼續(xù)反應。分出氯仿層，處理得中間體(Ⅱ)。中間體(Ⅱ)溶于四氫呋喃，加入乙酸銨水溶液，在攪拌和0～5℃下，分批加入鋅粉，在20~25℃攪拌反應。加入活性炭和硅藻土，攪拌脫色抽濾，蒸出四氫呋喃。剩余水溶液用乙酸乙酯提取，提取液用飽和氯化鈉洗，干燥，濃縮，冷卻，抽濾，干燥，得中間體(Ⅲ)，以6-APA計的收率為44.4%。
從中間體(Ⅲ)制中間體(Ⅳ)，參見Synthesis，1986，(4)：292，收率93.9%，含量88%。
從中間體(Ⅳ)制中間體(V)，參見同上，含量88%。
中間體(V)溶于二甲基甲酰胺和乙醇中，在攪拌和5℃下，加入疊氮化鈉水溶液，在20～25℃下攪拌反應。傾入冰水，用乙酸乙酯提取。提取液用鹽水洗，干燥，濃縮，得(Ⅵa)和(Ⅵb)的混合油狀物，直接用于下一步反應。
中間體(Ⅵ)的混合物溶于冰乙酸，加入水，在攪拌和10℃以下，分批加入高錳酸鉀，室溫攪拌。滴入雙氧水以分解過量氧化劑。生成物倒入冰水，抽濾，冷水洗滌，干燥。再溶入乙醚回流后，置冰箱中過夜。(Ⅶb)在冷乙醚中不溶，過濾分離除去。濾液濃縮得(Ⅶa)粗品，用苯一正己烷精制得精品，含量92%。
中間體(Ⅶa)溶于乙酸乙酯，在0.18～0.20MPa的純乙炔壓力和80～85℃下攪拌。冷卻，蒸出大部分乙酸乙酯，濾集晶體，用氯仿洗滌，干燥得三唑巴坦二苯甲酯，收率78%。
三唑巴坦二苯甲酯溶于間甲酚，加入碳酸氫鈉溶液，在50～55℃下攪拌反應。加入甲基異丁基酮，在0～5℃下再加入碳酸氫鈉溶液提取。分出的有機層再用碳酸氫鈉溶液提取。堿性水層合并，用甲基異丁基酮洗滌。在冷卻和攪拌下，用鹽酸調(diào)至Ph=1～1.5，得到的白色固體用少量冰水和丙酮洗，干燥得三唑巴坦，收率86%～91%，含量99.1%。三唑巴坦溶于乙酸乙酯，加入異辛酸鈉的乙酸乙酯溶液，攪拌。抽濾，乙酸乙酯洗，干燥，得三唑巴坦鈉，收率85.7%，含量98.6%，熔點167～169℃(分解)。$S001$S |