背景及概述^[1]

1-(2,4-二氯苯基)哌嗪二鹽酸鹽可用作醫(yī)藥合成中間體。其游離堿可由哌嗪和2,4-二氯溴苯通過(guò)Buchward反應(yīng)制備得到。

制備^[1]

1-(2,4-二氯苯基)哌嗪二鹽酸鹽的游離堿的制備如下：

將BINAP（219mg），乙酸鈀（II）（397mg，0.176mmol），tBuONa（1.19g，12.3mmol），哌嗪（837mg，9.73mmol）混合溶于THF（40mL），并在室溫下在氮?dú)夥障聰嚢?0分鐘。將2,4-二氯溴苯（2g，8.84mmol）的THF（10mL）溶液逐滴加入混合物中并在70℃下加熱14小時(shí)。 然后蒸發(fā)過(guò)量的THF并用乙酸乙酯萃取。 在用鹽水洗滌并干燥后，將乙酸乙酯層濃縮下獲得粗產(chǎn)物。 在硅膠上進(jìn)行快速色譜，用2％MeOH的CHCl₃溶液洗脫，得到1-(2,4-二氯苯基)哌嗪。

應(yīng)用^[2]

用于制備2-氯-1- [4-（2,4-二氯-苯基）-哌嗪-1-基]-乙酮。

向配備有攪拌棒的50mL圓底燒瓶中加入1-(2,4-二氯苯基)哌嗪二鹽酸鹽（1.0g，3.29mmol）和氯仿（7mL）。將溶液冷卻至0℃并加入三乙胺（1.38mL，9.87mmol），然后滴加氯乙酰氯（0.29mL，3.62mL）。 將反應(yīng)混合物在0℃下攪拌2.5小時(shí)，用水（50mL）淬滅并用二氯甲烷（3×50mL）萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水（50mL）洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾并真空濃縮。將殘余物在硅膠上使用己烷二乙醚= 70:30至40:60以梯度方式純化，得到油狀物。將該油狀物用己烷研磨，得到所需產(chǎn)物，為灰白色固體（934mg，92％）。 ¹H NMR（300MHz，CDCl₃）：δ7.41（d，1H），7.22（dd，1H），6.96（d，1H），4.12（s，2H），3.82（t，2H），3.71（t，2H） ），3.06（m，4H）。

主要參考資料

[1]PCT Int. Appl., 2005056015, 23 Jun 2005

[2] (WO2007087135) PIPERAZINES AND PIPERIDINES AS mGluR5 POTENTIATORS