背景[1-7]
AN-2690(抗真菌）是一種廣譜藥物，非常有希望用于治療指甲滲透和低角蛋白結(jié)合的指甲和甲周感染。AN-2690是一種具有抗毛癬菌屬活性的抗真菌劑。AN-2690通過在酶的編輯位點形成穩(wěn)定的tRNA（Leu）-AN2690加合物來抑制酵母細胞質(zhì)亮氨酰-tRNA合成酶。AN-2690目前正在進行甲真菌病局部治療的臨床試驗。
在體外Tavaborole（AN-2690）顯示出對新生隱球菌的活性增加8倍，對煙曲霉的活性增加8倍。Tavaborole（AN-2690）明顯抑制表達GlLeuRS-D444A的細胞，但對表達GlLeuRS和GlLeuRS-D444E的細胞沒有影響。與ciclopirox相比，AN2690具有更高的滲透性，并達到指甲板內(nèi)外的水平，這表明它有可能成為甲癬的有效局部治療。
他伐硼羅(Tavaborole)是2014年被美國FDA批準上市的廣譜抗真菌藥物。該藥結(jié)構(gòu)屬于苯并硼唑(benzoxaboroles)類,用于治療甲癬,這種疾病雖然不會危及生命,但是極易傳染復發(fā)。他伐硼羅所具有的獨特苯并硼唑結(jié)構(gòu)能夠有效抑制致病機制的關(guān)鍵靶標,其優(yōu)越的親電性使其亦可作為其他酶抑制劑的重要活性片段。 AN-2690對一系列真菌具有廣泛的抗真菌活性。
此外，顯示AN-2690特別有效抑制2種真菌，即新生隱球菌和煙曲霉。AN2690是一種新的含硼抗真菌劑，可用于治療甲癬。甲癬主要由皮膚癬菌引起，皮膚癬菌是一類棲息于皮膚，毛發(fā)和指甲上的真菌，是引起其他皮膚真菌感染的原因，如腳癬。體外：AN2690對真菌具有最強的活性，特別是針對皮膚真菌T.rubrum和T.mentagrophytes，即導致甲癬的主要真菌病原體。此外，AN2690被鑒定為具有獨特的體外抗皮膚病活性，在角蛋白存在下維持這種活性，以及人類指甲的極好滲透。
應用[8][9]
AN-2690(抗真菌）可用于研究真核亮氨酰-tRNA合成酶的轉(zhuǎn)移后的編校功能。
亮氨酰-tRNA合成酶(LeuRS)具有多條編校途徑，其轉(zhuǎn)移后編校結(jié)構(gòu)域位于插入活性中心的長的連接肽鏈1(Connective Peptide 1,CP1）結(jié)構(gòu)域。美國Anacor制藥公司篩選出一種編號為AN2690的廣譜抗真菌藥5-fluoro-1,3-dihydro-1-hydroxy-2,1-benzoxaborole，它使酵母LeuRS的氨基?；盍ο陆?喪失轉(zhuǎn)移后的編校。
生物化學與結(jié)構(gòu)生物學的研究證實，該化合物與位于酶的CP1結(jié)構(gòu)域的tRNA的3’末端共價結(jié)合，其作用靶點是真菌LeuRS的CP1結(jié)構(gòu)域(Science,2007,316,1759-1761)?；谡婧藖碓吹馁Z第蟲LeuRS（GlLeuRS）的結(jié)構(gòu)和功能的研究，研究和比較了GlLeuRS和人胞質(zhì)LeuRS（hcLeuRS）存在于CP1中一個稱為真核專一的插入片段1（Eukarya-Specific Insertion 1,ESI）的元件，發(fā)現(xiàn)ESI參與氨基酸活化、tRNA氨基?；娃D(zhuǎn)移后編校反應，但不影響轉(zhuǎn)移后編校反應編校的特異性。
研究揭示出GlLeuRS的轉(zhuǎn)移后編校功能是其C-端的tRNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域和CP1結(jié)構(gòu)域協(xié)同作用的結(jié)果。AN2690不影響GlLeuRS的tRNA亮氨?；盍娃D(zhuǎn)移后的編校活力，而影響hcLeuRS的這兩種活力。這說明GlLeuRS與hcLeuRS的CP1結(jié)構(gòu)域有細微的差異。在GlLeuRS的CP1結(jié)構(gòu)域中引入關(guān)鍵的突變點則可以恢復AN290抑制兩種活力的作用。發(fā)現(xiàn)LeuRS的結(jié)構(gòu)在進化過程中逐漸變化，隨之其功能也相應微調(diào)；GlLeuRS與hcLeuRS的CP1結(jié)構(gòu)域的差異將為針對GlLeuRS的編校活性結(jié)構(gòu)域為靶點設計治療賈第蟲病的專一藥物提供依據(jù)，而該藥物應該對人細胞無影響。
參考文獻
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