介紹

(S)-3,4-二氫-4-羥基-2-(3-甲氧丙基)-2H-噻吩并[3,2-E]-1,2-噻嗪-6-磺酰胺 1,1-二氧化物的化學式為C10H16N2O6S3，外觀為白色固體粉末。

圖一 (S)-3,4-二氫-4-羥基-2-(3-甲氧丙基)-2H-噻吩并[3,2-E]-1,2-噻嗪-6-磺酰胺 1,1-二氧化物

合成

在5L反應燒瓶中，將關鍵中間體（S）-3,4-二氫-6-氯-4-羥基-2-（3-甲氧基丙基）-4H-噻吩并[3,2-e]-1,2-噻嗪1,1-二氧化物（106g，0.342mol）加入2.7L四氫呋喃中溶解，在氮氣保護下冷卻至-70°C，并加入正丁基鋰（770ml，2.5M，2.3eq）。添加完成后，保持上述溫度，向其中引入SO2，直至系統(tǒng)的pH值為3-4，然后自然升至室溫并攪拌過夜。向其中加入500mL水，冷卻至0-5°C，一次加入三水合乙酸鈉固體（280g，2.05mol）和羥胺磺酸（155g，1.37mol），溶于600mL水中，繼續(xù)攪拌15小時，加入500mL用乙酯萃取三次的乙酸，合并有機相，用飽和碳酸氫鈉洗滌，干燥并濃縮至干，加入600mL二氯甲烷，攪拌結晶，過濾得到濾餅，用甲醇/水重結晶一次得到白色固體，干燥至恒重，得到81g關鍵中間體B，(S)-3,4-二氫-4-羥基-2-(3-甲氧丙基)-2H-噻吩并[3,2-E]-1,2-噻嗪-6-磺酰胺 1,1-二氧化物。光學純度大于99.5%，收率為66.1%[1]。

圖二 (S)-3,4-二氫-4-羥基-2-(3-甲氧丙基)-2H-噻吩并[3,2-E]-1,2-噻嗪-6-磺酰胺 1,1-二氧化物的合成

化合物（Vl）的環(huán)化可以使用手性還原劑如（+）-二異丙基苯硼烷（DIPCI）進行，以便通過立體選擇性還原獲得化合物（VII）的所需異構體。將化合物（Vl）（21Og，0.484摩爾）懸浮在叔丁基甲基醚（15vol）中，并在氮氣氣氛下攪拌。將攪拌的懸浮液冷卻至-400℃，并在30分鐘內(nèi)通過套管加入（+）-二異丙苯硼烷（DIPCI）（762g（60-65%在己烷溶液中），1.063摩爾）。觀察到溫度升高（高達-300℃）。將反應混合物在-25至-20℃下保持3.0至4.0小時，并通過TLC[流動相乙酸乙酯：己烷，3:7]進行監(jiān)測。還原完成后，在15-20分鐘內(nèi)從加料漏斗中加入1 M氫氧化鈉水溶液（20體積）。將反應混合物在25-30°C下攪拌過夜，并通過TLC[流動相乙酸乙酯：己烷，1:1]監(jiān)測完成情況。完成后，分離水相和有機相，用叔丁基甲基醚（4.0體積）萃取水相，用5N鹽酸溶液酸化至pH 1，用乙酸乙酯（3 x 6.0體積）萃取。合并的乙酸乙酯提取物用飽和鹽水溶液（2 x 2.5體積）洗滌，用硫酸鈉干燥并過濾。在減壓下將有機層完全蒸餾（低于500℃）。獲得的粗產(chǎn)物是淡黃色糖漿?；衔铮╒Il）(S)-3,4-二氫-4-羥基-2-(3-甲氧丙基)-2H-噻吩并[3,2-E]-1,2-噻嗪-6-磺酰胺 1,1-二氧化物的收率：112g（65.2%）或者，步驟（f）也可以使用非手性還原劑如四氫硼烷鈉進行。在這種情況下，必須進行后續(xù)的光學拆分步驟，即去除不需要的異構體[2]。

圖三 (S)-3,4-二氫-4-羥基-2-(3-甲氧丙基)-2H-噻吩并[3,2-E]-1,2-噻嗪-6-磺酰胺 1,1-二氧化物的合成2

參考文獻

[1]Current Patent Assignee: LTD - CN114149450, 2022, A.Location in patent: Paragraph 0030; 0045-0047-0048; 0059-0062; 0073-0075.

[2]Current Patent Assignee: AZAD PHARMACEUTICAL INGREDIENTS AG - WO2010/103115, 2010, A1.Location in patent: Page/Page column 15-16.