簡(jiǎn)介

磷酸苯丙哌林為非麻醉性鎮(zhèn)咳藥，可治療急、慢性支氣管炎及臨床上各種原因引起的干咳，過敏性等因素引起的刺激性咳嗽，臨床使用廣泛。其對(duì)平滑肌的作用類似罌粟堿，但不會(huì)引起膽管及十二指腸痙攣，不引起便秘，且無成癮性。苯丙哌林于1960年由瑞典Kabi Pharmacia公司開發(fā)，國內(nèi)由錦州制藥一廠首仿上市。磷酸苯丙哌林質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)收載在《中國藥典》2020年版二部，但國外藥典均未收載。磷酸苯丙哌林的化學(xué)式為C21H30NO5P，，化學(xué)名稱為1-[2-(2-芐基苯氧基)1-甲基乙基]哌啶磷酸鹽。本品為白色或類白色粉末，在水中易溶，在乙醇、三氯甲烷中略溶，在丙酮或乙醚中不溶^[1]。

制備方法^[2]

1、鄰芐基酚(I)的合成

將苯酚188g(2mol)、苯甲醇108g(1mol)、活性氧化鋁20.4g(0.2mol)及甲苯20ml加入三口瓶中，升溫至180℃反應(yīng)回流除水5h，分出水分18ml，降溫，減壓蒸出溶劑及未反應(yīng)的苯酚，減壓收集142℃-146℃，1196Pa餾分。即得到鄰芐基酚(I)160g(白色結(jié)晶，mp52℃~54℃，收率86.8%)。

2、 (2-芐基苯氧基)-2-丙醇(II)的合成

將鄰芐基酚184g(1mol)、環(huán)氧丙烷69.7g(1.2mol)及50%的氫氧化鈉溶液36g，加入單口瓶，塞好瓶口，于115℃反應(yīng)6h。反應(yīng)完畢，加入200ml苯和400ml水，用鹽酸調(diào)節(jié)PH至中性，用100mlx2水洗有機(jī)層，苯層用無水硫酸鈉干燥過夜，過濾掉干燥劑可直接進(jìn)行下一步。(蒸出溶劑得到253.5g粗品，收率100%)。

3、 (2-芐基苯基)2-氯丙基醚(III)的合成

將經(jīng)過干燥的苯溶液加入吡啶1.5g，冰水浴降溫，攪拌下滴加氯化亞砜142.8g(1.2mol)，反應(yīng)溫度控制在10℃以下，滴完升溫至室溫反應(yīng)1h，再升溫到80°C反應(yīng)10h。反應(yīng)完畢，降溫，緩慢加入400ml水，用碳酸氫鈉調(diào)PH至中性，分出水層，400ml×2水洗有機(jī)層，減壓蒸餾至無苯，加入180ml乙醇，攪拌析晶，過濾得216.5g類白色晶體，mp78℃~82℃，收率83.0%。

4、苯丙哌林(IV)的合成

將氯化物216.5g(0.83mol)及哌啶325g加入反應(yīng)瓶中，密封，升溫至140℃反應(yīng)三天，反應(yīng)完畢降至室溫，過濾出固體，濾液減壓蒸除吡啶既得苯丙哌林粗品223g，收率86.8%。直接進(jìn)行下一步。

5、磷酸苯丙哌林(V)的合成

上一步得到的苯丙哌林粗品，加入甲苯380ml，攪拌全溶，用1mo/L的稀鹽酸300mlx2洗滌甲苯層，再用300ml×2水洗，甲苯層加入20%磷酸355g，攪拌過夜，分出水層，反應(yīng)液加熱至55℃，加入650ml丙酮，加熱回流半小時(shí)，冰水浴降溫，過濾即得成品磷酸苯丙哌林。白色晶體264.8g，mp149℃~152℃，收率90.2%。

參考文獻(xiàn)

[1]徐桂連,董斌,韓春暉,等. 磷酸苯丙哌林多晶型制備、表征及平衡溶解度研究[J]. 中國藥物評(píng)價(jià),2023,40(6):489-493. DOI:10.3969/j.issn.2095-3593.2023.06.006.

[2]段永年,吉曉月,孔雙泉. 鎮(zhèn)咳藥磷酸苯丙哌林的合成新方法[J]. 中國現(xiàn)代藥物應(yīng)用,2012,6(23):121-121. DOI:10.3969/j.issn.1673-9523.2012.23.107.