簡(jiǎn)述
右旋鄰氯苯甘氨酸甲酯酒石酸鹽英文名稱為(S)-(+)-2-Chlorophenylglycine methyl ester，分子式為C13H16ClNO8，分子量為349.721，性狀為白色結(jié)晶性粉末，是合成抑制血小板聚集藥物氯吡格雷（別名硫酸氫氯吡格雷）的重要原料。具體地，以2-噻吩乙醇為起始物料，經(jīng)與對(duì)甲苯磺酸成酯得到中間體Ⅰ，然后與右旋鄰氯苯甘氨酸甲酯酒石酸鹽縮合得到中間體Ⅱ，然后與甲醛環(huán)合，用左旋樟腦磺酸拆分得到中間體Ⅲ，最后與硫酸成鹽得到目標(biāo)藥物[1]。
制備方法
方法一
以鄰氯苯甘氨酸為起始原料，在甲醇中用氯化亞砜甲酯化得到混旋鄰氯苯甘氨酸甲酯鹽酸鹽甲醇溶液，然后加入固體堿游離，降溫后過(guò)濾去除無(wú)機(jī)鹽，得到混旋鄰氯苯甘氨酸甲酯的甲醇溶液，然后用L(+)酒石酸對(duì)混旋鄰氯苯甘氨酸甲酯進(jìn)行拆分，拆分結(jié)束后降溫析晶，再經(jīng)過(guò)濾,淋洗,得到右旋鄰氯苯甘氨酸甲酯酒石酸鹽。該方法原料易得，工藝流程短，能耗低，設(shè)備腐蝕小，產(chǎn)生廢水少，收率和純度高，成本低，優(yōu)于現(xiàn)有的制備工藝[2]。
方法二
以混旋鄰氯苯甘氨酸為起始原料在無(wú)水甲醇及硫酸中酯化反應(yīng)，然后用30%碳酸鈉水溶液調(diào)pH=7。用二氯甲烷萃取末反應(yīng)盡的混旋鄰氯苯甘氨酸，然后在無(wú)水甲醇中用L-酒石酸手性拆分得到右旋鄰氯苯甘氨酸甲酯酒石酸鹽。本發(fā)明產(chǎn)品中右旋鄰氯苯甘氨酸甲酯酒石酸鹽含量大于98.5%，單一雜質(zhì)小于1%，手性ee值大于99%。該方法無(wú)特殊設(shè)備要求，操作簡(jiǎn)單，所得光學(xué)純度高，環(huán)境友好，已實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。本發(fā)明方法中，使用是常用的工業(yè)化原料，成本低。此外，相關(guān)的反應(yīng)都是經(jīng)典反應(yīng)，工業(yè)化操作簡(jiǎn)單[3]。
有關(guān)物質(zhì)分析
文獻(xiàn)報(bào)道的右旋鄰氯苯甘氨酸甲酯酒石酸鹽分析方法采用高效液相色譜UV檢測(cè)器進(jìn)行檢測(cè)，所述高效液相色譜的色譜柱為C18柱，流動(dòng)相A為甲醇，流動(dòng)相B為pH=1.6-1.9的磷酸鹽緩沖溶液，進(jìn)行梯度洗脫。本發(fā)明的分析方法操作簡(jiǎn)單且可以有效分離并準(zhǔn)確定量檢測(cè)右旋鄰氯苯甘氨酸甲酯酒石酸鹽及其雜質(zhì)[4]。
參考文獻(xiàn)
[1]劉暢.硫酸氫氯吡格雷有機(jī)雜質(zhì)控制[J].商品與質(zhì)量, 2018.DOI:10.3969/j.issn.1006-656X.2018.25.026.
[2]范許通,劉建輝,康建黨,等.一種S-(+)-鄰氯苯甘氨酸甲酯酒石酸鹽的制備方法:CN202210578187.8[P].CN202210578187.8.
[3]仇章明.S-鄰氯苯甘氨酸甲酯酒石酸鹽的合成方法:CN 201010227019[P].DOI:CN101898975 B.
[4]陳恬,泮育平,鐘惺,等.一種S-鄰氯苯甘氨酸甲酯酒石酸鹽有關(guān)物質(zhì)的分析方法:CN202111666604.6[P].CN202111666604.6.