背景及概述^[1][2]

伊托必利(itopride，商品名代林)具有獨特的雙重作用機制。它通過阻斷多巴胺-2(Dopamine，D2)受體和抑制乙酰膽堿酯酶(AchE)活性的協(xié)同作用，不僅刺激乙酰膽堿的釋放，還能抑制其降解，從而發(fā)揮促胃腸雙動力作用。伊托必利是一種具有與現(xiàn)有藥物作用機制不完全相同的胃腸促動力藥，為胃腸動力障礙引起的前述癥狀的治療提供了一種新的選擇。1991年，日本北陸制藥首次公開了鹽酸伊托必利的合成方法，該方法以對羥基苯甲醛為起始物料，經(jīng)過親核取代，縮合成肟，氫化還原得到關(guān)鍵中間體4-(N，N-二甲氨基乙氧基)芐胺；藜蘆醛經(jīng)氧化，氯代制得藜蘆酰氯，再與4-(N，N-二甲氨基乙氧基)芐胺縮合，成鹽最終得到鹽酸伊托必利。該路線較長，操作繁瑣，并且制備過程用到蘭尼鎳，不但存在安全隱患，而且造成環(huán)境污染。

藥理作用^[1]

1. 阻斷多巴胺D2受體活性　

多巴胺是一種抑制性神經(jīng)遞質(zhì)。伊托必利可拮抗多巴胺對胃十二指腸運動的抑制，以致于有時比正常收縮更為明顯。在消化間期，伊托必利與乙酰膽堿比較，并不對胃腸道的收縮產(chǎn)生影響。而嗎丁啉在消化期和消化間期均有拮抗多巴胺作用，即在消化期和消化間期均可刺激胃十二指腸的收縮。

1）對多巴胺阻滯的胃腸運動的影響　在離體豚鼠胃，伊托必利不影響乙酰膽堿的基礎(chǔ)釋放，但可有效阻斷多巴胺對藜蘆定(veratridine)誘導(dǎo)乙酰膽堿釋放的抑制作用。在多巴胺抑制的大鼠的胃排空實驗中，伊托必利(30mg·kg-1，口服)能明顯改善多巴胺導(dǎo)致的胃排空延遲。伊托必利能刺激因多巴胺抑制的清醒狗的胃收縮，能恢復(fù)因多巴胺所致的胃排空延遲，并能明顯對抗多巴胺引起的胃排空延遲。在狗胃內(nèi)長期埋置張力傳感器，清醒狀態(tài)下靜脈注射多巴胺(1mg·kg-1·h-1)，使狗胃動力受抑制；在十二指腸內(nèi)給予伊托必利很快使胃蠕動恢復(fù)，作用與劑量相關(guān)。其拮抗多巴胺引起的胃蠕動抑制作用在3mg·kg-1時明顯恢復(fù)被多巴胺抑制的胃收縮，在10mg·kg-1時完全恢復(fù)被多巴胺抑制的胃收縮。

2）對嗎啡阻滯的胃腸運動的影響　在用嗎啡處理的大鼠的胃排空實驗中，嗎啡可明顯地降低胃排空，伊托必利在10～100mg·kg-1口服劑量下，能明顯改善嗎啡對胃排空的抑制，且與劑量相關(guān)。在其劑量為30mg·kg-1和100mg·kg-1時非常明顯?？诜镣斜乩筛纳茊岱人碌男∈笮∧c轉(zhuǎn)運延遲，與劑量相關(guān)，在劑量30mg·kg-1和100mg·kg-1時效果顯著。

2. 抑制乙酰膽堿酯酶活性　伊托必利對乙酰膽堿酯酶的抑制作用不但可以增強胃動力和抗嘔吐，而且對回腸收縮反應(yīng)也密切相關(guān)。伊托必利對膽堿酯酶活性的抑制特性的實驗中，將伊托必利對電鰻魚乙酰膽堿酯酶的抑制作用與對血清丁酰膽堿酯酶相比較。伊托必利對乙酰膽堿酯酶和丁酰膽堿酯酶的抑制作用與劑量相關(guān)。其對乙酰膽堿酯酶的抑制作用比對丁酰膽堿酯酶的強100倍乙酰膽堿酯酶：IC50=(2.04±0.27)μM，丁酰膽堿酯酶：IC50=(252±20)μM。伊托必利對乙酰膽堿酯酶和丁酰膽堿酯酶的IC50之比較新斯的明大10.5倍，這表明伊托必利對乙酰膽堿酯酶的抑制較新斯的明有更大的選擇性。體外抗膽堿酯酶的活性研究結(jié)果表明：伊托必利有很強的抗膽堿酯酶作用，其抗膽堿酯酶活性呈量效關(guān)系，其IC50為2.9×10-6mol·L-1，其作用約為嗎丁啉的10倍。體內(nèi)抗膽堿酯酶的活性研究顯示，當(dāng)伊托必利的劑量為1～10mg·kg-1·h-1(靜脈注射)時能明顯增強乙酰膽堿誘導(dǎo)的胃竇收縮，收縮作用呈量效相關(guān)。當(dāng)伊托必利的劑量達到10mg·kg-1·h-1靜脈注射時也無神經(jīng)系統(tǒng)癥狀出現(xiàn)。而嗎丁啉當(dāng)其劑量為10mg·kg-1·h-1時僅輕微地增強了乙酰膽堿誘導(dǎo)的胃竇收縮。伊托必利是一種具有選擇性和可逆行的乙酰膽堿酯酶抑制劑，并能增強乙酰膽堿引起豚鼠離體胃收縮。

伊托必利對清醒狗的抗嘔吐活性實驗中，伊托必利口服在劑量為10mg·kg-1時，可延長嘔吐起始時間并減少一半的嘔吐次數(shù)；在劑量為30mg·kg-1時，嘔吐顯著減弱；當(dāng)其劑量增加到(100mg·kg-1)時，完全抑制阿撲嗎啡引起的嘔吐。相比，西沙必利在劑量為10mg·kg-1時沒有抑制阿撲嗎啡所致的嘔吐。伊托必利由于其更強的抗膽堿酯酶活性，在10mg·kg-1時即能觀察到胃蠕動作用和止吐作用。

藥代動力學(xué)^[1]

1）吸收分布　伊托必利口服吸收完全迅速，餐前單次口服50mg，到達血漿峰濃度的時間(Tmax)約為30min。蛋白結(jié)合率為96%。動物口服吸收后主要分布在肝臟、腎臟及消化系統(tǒng)，較少在中樞神經(jīng)系統(tǒng)分布；十二指腸內(nèi)給藥時，在胃肌肉層中的藥物濃度是血液中藥物濃度的兩倍。

2）代謝　伊托必利代謝不依賴于肝臟的細胞色素P450。經(jīng)研究顯示，在人體肝微粒體中，伊托必利主要的代謝途徑N-氧化中涉及含黃素的單加氧酶(FMO)。伊托必利的二甲氨基基團發(fā)生代謝，包括N-去甲基、脫氨基和氧化反應(yīng)形成羧酸及N-氧化物形式為主要的代謝終產(chǎn)物，對多巴胺D2受體具有較弱的阻滯作用。

伊托必利多次口服給藥時，血清中藥物濃度與單次給藥時相同。本品原形藥物4%～5%，其他代謝物約75%從尿中排泄。多次給藥時，排泄率與單次給藥無明顯差異。伊托必利半衰期約為6h。胃排空延遲的慢性胃炎患者體內(nèi)，伊托必利的藥動學(xué)與健康志愿者基本相同。

適應(yīng)癥^[3]

伊托必利用于功能性消化不良引起的各種癥狀，如上腹部不適、餐后飽脹、早飽、食欲缺乏、惡心、嘔吐等。

用法與用量^[3]

口服：每次50mg，每日3次，飯前15～30分鐘服用。

不良反應(yīng)^[3]

精神神經(jīng)系統(tǒng)可見頭痛、刺痛、睡眠障礙、眩暈、疲勞等。消化系統(tǒng)可見腹痛、腹瀉、便秘、唾液增加等，有見肝酶升高的報道。過敏反應(yīng)可見皮疹、發(fā)熱、瘙癢等。其他有催乳素升高的報道；可見白細胞減少；偶見血尿素氮、肌酸酐升高，還可見胸背部疼痛及手指發(fā)麻、顫動等。

注意事項^[3]

對本品過敏者、胃腸道出血、穿孔者和腸梗阻患者禁用。青少年及兒童，肝腎功能不全者，有心力衰竭、傳導(dǎo)阻滯、室性心律失常、心肌缺血等心臟病史者，電解質(zhì)紊亂者等慎用。孕婦和哺乳期婦女的用藥安全性未確定，不宜用。老年人應(yīng)減量用或慎用。

藥物相互作用^[3]

抗膽堿藥可能會對抗本品的作用，二者不宜合用。

制劑與規(guī)格^[3]

片劑(鹽酸鹽)：50mg。

制備^[2]

鹽酸伊托必利的制備方法：

步：以N，N?二甲基乙醇胺和對氟苯甲醛在堿的作用下和非質(zhì)子溶劑中反應(yīng)制備得到4?(2?二甲氨基乙氧基)苯甲醛(VII)。

其中，所用的堿選自無機堿或有機堿或氫化鈉，優(yōu)選氫化鈉、叔丁醇鉀。

溶劑選自為二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲亞砜、二氧六環(huán)、四氫呋喃、丙酮。

第二步：采用一鍋法，將4?(2?二甲氨基乙氧基)苯甲醛(VII)在醇溶液中加入鹽酸羥胺反應(yīng)，TLC點板跟蹤反應(yīng)，待反應(yīng)完全后再加入甲酸氨和催化劑Pd/C，還原得到4?(2?二甲氨基乙氧基)芐胺(IX)。

其中，溶劑選自甲醇、乙醇；甲酸氨與4?(2?二甲氨基乙氧基)苯甲醛的投料摩爾比為1?10倍，優(yōu)選摩爾比為2?4倍。

第三步：4?(2?二甲氨基乙氧基)芐胺(IX)與3，4?二甲氧基苯甲酰氯在非質(zhì)子化溶劑中與堿的作用下反應(yīng)得到伊托必利(IV)。

主要參考資料

[1] 新型胃腸雙動力藥物—伊托必利

[2] CN201210549091.5一種鹽酸伊托必利的制備方法

[3] 實用藥物手冊