伊布替尼中間體N-2是一種常見的醫(yī)藥化學(xué)中間體，常溫常壓下為白色至米白色固體粉末，它具有較強的堿性并且可與常見的酸性物質(zhì)結(jié)合成鹽，它難溶于水和低極性的醚類有機溶劑但是可溶于二甲基亞砜和N,N-二甲基甲酰胺。伊布替尼中間體N-2主要用作化學(xué)合成中間體和醫(yī)藥化學(xué)原料藥，有專利報道該物質(zhì)是Bruton酪氨酸激酶（BTK）不可逆抑制劑的關(guān)鍵合成中間體。

圖1 伊布替尼中間體N-2的性狀圖

化學(xué)性質(zhì)

伊布替尼中間體N-2的化學(xué)結(jié)構(gòu)中含有吡唑并嘧啶和活性氨基單元，表現(xiàn)出較高的堿性和親核性，它可在堿性條件下和常見的親電試劑例如酰氯類物質(zhì)或者烷基鹵化物等發(fā)生親核取代反應(yīng)。利用該親核性質(zhì)，該物質(zhì)可用于吡唑并嘧啶類生物活性分子和藥物分子的制備。例如新藥分子伊布替尼就是在伊布替尼中間體N-2的吡唑并嘧啶環(huán)上的氮原子上引入一個氮雜六元環(huán)單元。此外，值得說明的是伊布替尼的發(fā)現(xiàn)之初最早是在伊布替尼中間體N-2的結(jié)構(gòu)中吡唑并嘧啶的氮原子上引入一個環(huán)戊基單元，該衍生物對BTK顯示出中等活性，對BTK與LCK有較高選擇性。[1]

醫(yī)藥應(yīng)用

伊布替尼中間體N-2在醫(yī)藥合成領(lǐng)域中主要用于藥物分子伊布替尼的制備與藥效活性研究。伊布替尼作為首個布魯頓酪氨酸激酶（BTK）抑制劑，它于2013年在美國上市后，一年內(nèi)便成為銷售額增長最快的抗腫瘤藥物之一。該藥也是一種不可逆抑制劑，以共價鍵的形式結(jié)合BTK，這種罕見的結(jié)合方式，也成為藥物設(shè)計的典范。伊布替尼以共價鍵的形式結(jié)合到BTK上，該物質(zhì)的化學(xué)結(jié)構(gòu)中含有特殊的 Michael 受體，可與 BTK 的 ATP催化中心附近的半磺胺酸-481（Cys481）通過共價鍵結(jié)合從而不可逆地抑制 BTK 的活性。[1]

參考文獻(xiàn)

[1] 黃璐等.布魯頓氏酪氨酸激酶抑制劑藥物及其專利研究[J].中國新藥雜志,2022,3:031.