應用
伊布替尼中間體N-2的分子式C17H13N5O，分子量303.32，微溶于二甲亞砜和甲醇，呈酸性。它是一種高度選擇性的布魯頓酪氨酸激酶（BTK）不可逆抑制劑，是有機合成中間體和醫(yī)藥中間體，可用于實驗室研發(fā)過程和化工醫(yī)藥合成過程中，主要作為原料藥伊布替尼中間體。伊布替尼作為首個口服的新型高效BTK抑制劑，目前已被美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準用于多種BCM的治療，然而伊布替尼在我國獲批上市時間較短，臨床使用經驗尚少。其主要作用機理是布魯頓酪氨酸激酶(BTK)治療B細胞惡性腫瘤(BCM)靶點[1]。
套細胞淋巴瘤是一種少見類型的目前仍不可治愈的非霍奇金淋巴瘤，初始治療緩解率高，但易復發(fā)，總體預后差。對接受伊布替尼單藥治療的30例復發(fā)/難治套細胞淋巴瘤患者的臨床資料進行回顧性分析，主要研究指標為客觀緩解率，疾病控制率，3年無進展生存率及總生存率以及治療相關不良反應。結果，實驗患者客觀緩解率為46.7%，疾病控制率為80.0%，3年無進展生存率及總生存率分別為85.8%和94.8%。30例患者共發(fā)生56例次不良反應，血液學不良反應中最常見的為血小板減少(46.7%)，非血液學不良反應中感染(16.7%)，出血(13.3%)和皮疹(13.3%)等較為常見，在實施對癥干預后均可緩解。也就是說伊布替尼單藥對于復發(fā)/難治套細胞淋巴瘤是一種療效，可行性及耐受性均較好的治療方案[2]。
制備
以4苯氧基苯甲酸(II)和3取代4氨基1H吡唑并[3,4,d]嘧啶(III)為原料，進行銅催化的脫羧偶聯反應，制得伊布替尼中間體N-2。該合成路線新穎，操作簡單，原料廉價易得，有利于于規(guī)?；糯蠛凸I(yè)化生產[3]。
通過優(yōu)化投料比和反應條件，增加了中間體的純化步驟，且采用無機堿代替有機堿作為縛酸劑，顯著減少了伊布替尼合成中間體及終產品中的雜質含量，尤其是異構體雜質的含量，為保障藥品質量及臨床用藥安全提供了有力保障[4]。
也可以 以4氨基3(4苯氧基苯基)1H吡唑并[3,4d]嘧啶為原料在有機磷/膦與二碘代烷的混合催化下與(S)1叔丁基氧基3羥基哌啶反應后經脫保護得伊布替尼中間體N-2，該工藝以有機磷/膦與二碘代烷為催化劑，解決了傳統Mitsunobu反應的產品收率不高，對親核試劑的酸度要求高的問題，反應更加溫和，經濟環(huán)保且收率較高,適于工業(yè)化生產[5]。
參考文獻
[1]中國臨床腫瘤學會(CSCO)抗白血病聯盟,中國臨床腫瘤學會(CSCO)抗淋巴瘤聯盟.伊布替尼治療B細胞惡性腫瘤中國專家共識(2019年版)[J].白血病·淋巴瘤, 2019, 28(8):449-456.
[2]雷亞欣,錢思宇,侯戶婷,等.伊布替尼單藥治療復發(fā)及難治套細胞淋巴瘤的臨床療效及安全性[J].[2023-07-09].
[3]余睿,陳禹,吳鴻輝,等.一種伊布替尼中間體的合成方法:CN201910762049.3[P].CN110511225A[2023-07-09].
[4]黃輝,唐魯,鄧聲菊,等.一種伊布替尼中間體的制備方法:CN202010906956.3[P].CN202010906956.3[2023-07-09].
[5]盧元圣,翟立海,王金朋,等.一種伊布替尼中間體的制備方法:CN202010609158.4[P].CN113929685A[2023-07-09].