在化學(xué)制藥領(lǐng)域，由于氟原子的引入，含氟有機(jī)化合物大多具有其他有機(jī)化合物不能比擬的特性，含氟有機(jī)化合物獨(dú)特而優(yōu)良的性能引起人們對(duì)它的極大興趣。近年來(lái)，含氟中間體由于具有出色的藥理和生理活性而被越來(lái)越多的學(xué)者所研究，氟代苯甲醛例如2,4,6?三氟苯甲醛是一種重要的有機(jī)化工原料及中間體，可廣泛用于農(nóng)藥、醫(yī)藥、染料及樹脂的合成。

合成方法

一種2,4,6-三氟苯甲醛的制備方法，包括：

(1)在-55～-50℃、氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將正丁基鋰滴加到二異丙胺的四氫呋喃溶液中，得到二異丙基胺基鋰的四氫呋喃溶液，待用；

(2)降溫至-85～-80℃，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將二異丙基胺基鋰的四氫呋喃溶液滴加到1,3,5-三氟苯的四氫呋喃溶液中，滴加完畢后保溫反應(yīng)3～5h；

(3)向反應(yīng)溶液中滴加二甲基甲酰胺，在-80～-75℃下保溫50～70min；

(4)保持溫度在-5～0℃，向反應(yīng)溶液中依次滴加冰醋酸、水和稀鹽酸，調(diào)節(jié)pH至1～2滴加完畢后攪拌10～20min得粗產(chǎn)物；

(5)粗產(chǎn)物經(jīng)后處理得到目標(biāo)產(chǎn)物2,4,6-三氟苯甲醛。

本發(fā)明巧妙的運(yùn)用非親核性的有機(jī)堿二異丙基胺基鋰，利用氟的強(qiáng)鄰定位效應(yīng)，在1,3,5-三氟苯的2-位進(jìn)行攫氫反應(yīng)生成鋰鹽，然后與二甲基甲酰胺作用生成2,4,6-三氟苯甲醛。

步驟(1)中，所述正丁基鋰和二異丙胺的摩爾比為1：1～1.1。

步驟(1)中，所述二異丙胺在其四氫呋喃溶液中的濃度為1.5～2.0mol/L。

步驟(2)中，所述1,3,5-三氟苯在其四氫呋喃溶液中的濃度為0.9～1.2mol/L。

步驟(2)中，所述二異丙基胺基鋰和1,3,5-三氟苯的摩爾比為1～1.1：1。

步驟(3)中，所述二甲基甲酰胺和1,3,5-三氟苯的摩爾比為1～1.1：1。

步驟(4)中，為充分酸化，所述體系的pH為1～2。

步驟(5)中，所述后處理包括：將粗產(chǎn)物靜置分層，水層用正己烷萃取后，取有機(jī)層用飽和氯化鈉溶液洗滌至中性，干燥濃縮后降溫固化，得目標(biāo)產(chǎn)物2,4,6-三氟苯甲醛。

進(jìn)一步的，步驟(2)中，滴加方式可替換為將1,3,5-三氟苯的四氫呋喃溶液滴加到二異丙基胺基鋰的四氫呋喃溶液中。

上述制備過程的反應(yīng)路線如下：

本發(fā)明具有以下有益效果：

采用1,3,5-三氟苯和二甲基甲酰胺為原料，原料簡(jiǎn)單易得，運(yùn)用非親核性的有機(jī)堿二異丙基胺基鋰，為制備2,4,6-三氟苯甲醛提供了新思路，簡(jiǎn)化了生產(chǎn)工藝，降低了生產(chǎn)成本，2,4,6-三氟苯甲醛收率高。

參考文獻(xiàn)

CN107043322A