背景及概述[1][2]
泰地羅新(Tildipirosin)是一種新型動(dòng)物專用十六元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類半合成抗生素，最早是由英特威國際有限公司（IntervetInternationalBV）開發(fā)的，為泰樂菌素的衍生物。2011年3月8日，荷蘭英特威公司以泰地羅新為主要成分的無菌注射液(商品名為Zuprevo)通過了歐盟獸用藥品委員會(huì)(CVMP)的審批，隨后在歐盟國家相繼批準(zhǔn)上市。泰地羅新是廣譜抗菌藥，對(duì)一些革蘭氏陽性和革蘭氏陰性細(xì)菌均有較強(qiáng)的抗菌活性，對(duì)引起豬、牛呼吸系統(tǒng)疾病的病原菌尤其敏感。而且具備動(dòng)物專用、用量少、一次給藥全程治療、超長的消除半衰期、生物利用度高、低殘留、使用安全等優(yōu)點(diǎn)。
結(jié)構(gòu)
制備[2]
一種泰地羅新的合成方法，其特征在于該合成方法包括如下工藝步驟：
1)將酒石酸泰樂菌素用水溶解，升溫至53～57℃，后用氫溴酸將溶液pH調(diào)整至0.5～1.0，保溫反應(yīng)得到23-羥基-20-羰基-5-O-碳酶氨糖基-泰樂內(nèi)酯的水溶液A；
2)向上述過程1)所得水溶液A中加入二氯甲烷，用堿調(diào)pH9.0～9.5，攪拌均勻，靜置分液，得到23-羥基-20羰基-5-O-碳酶氨糖基-泰樂內(nèi)酯的二氯甲烷溶液B；
3)將KBr固體用水溶解，加入NaClO，攪拌使其溶解，然后用飽和NaHCO3調(diào)節(jié)pH至8.5～9.0，得到溶液E；
4)向上述過程2)所得的二氯甲烷溶液B中加入2，2，6，6-四甲基哌啶-氮-氧化物，溶解后降溫至0～5℃，再緩慢滴加溶液E，至溶液變?yōu)槌赛S色，停止滴加，保溫反應(yīng)2～3小時(shí)，用純化水洗滌，保留有機(jī)相，得到20，23-羰基-5-O-碳酶氨糖基-泰樂內(nèi)酯的二氯甲烷溶液F；
5)向溶液F中加入過量哌啶，升溫至40～45℃，再加入甲酸進(jìn)行催化反應(yīng)，保溫回流反應(yīng)1～1.5小時(shí)，減壓蒸餾至溶液粘稠，緩慢降溫至0～5℃，結(jié)晶，過濾得到泰地羅新粗品G。
藥理作用[3]
泰地羅新抗菌作用與泰樂菌素相似，對(duì)革蘭陽性菌和部分革蘭陰性菌均具有較強(qiáng)的抑菌作用，對(duì)致豬、牛呼吸系統(tǒng)疾病的病原菌尤其敏感，如多殺性巴氏桿菌、胸膜肺炎放線桿菌、支氣管敗血波氏桿菌、副豬嗜血桿菌、溶血性曼海姆菌、睡眠嗜組織菌、支原體、螺旋體、布魯菌等，泰地羅新的抑菌作用機(jī)理與泰樂菌素等大環(huán)內(nèi)酯類藥物相同，能與敏感菌的核蛋白體50S亞基相結(jié)合，抑制、阻止核蛋白肽鏈的合成和延長，進(jìn)而影響細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成。但需注意的是，由于泰地羅新具有3個(gè)堿性氨基基團(tuán)，在不同的pH條件下，可形成不同帶電形式，電荷量是破壞細(xì)菌脂質(zhì)的溶解度和穿透革蘭陰性菌外膜關(guān)鍵因素，因此泰地羅新在體外抑菌活性受pH影響較大，在酸性條件下，氨基基團(tuán)質(zhì)子化，致使泰地羅新抑菌活性降低；在堿性條件下，具有較高的抑菌活性。泰地羅新體外抗菌活性，據(jù)報(bào)道與泰樂菌素和替米考星相比較，對(duì)多殺性巴氏桿菌、胸膜肺炎放線桿菌等革蘭陰性菌具有更好的抗菌作用。但是，對(duì)胸膜肺炎放線桿菌的抑菌作用不如泰樂菌素和替米考星。
應(yīng)用[1]
目前，國外已有關(guān)于泰地羅新預(yù)防、治療豬和牛呼吸系統(tǒng)疾病的療效報(bào)道。Miyake等采用肉湯微量稀釋法比較泰地羅新與替米考星對(duì)巴氏桿菌的抗菌活性。試驗(yàn)結(jié)果表明泰地羅新的抗菌活性明顯比替米考星要好；與此同時(shí)，還比較了泰地羅新和替米考星對(duì)患有呼吸道疾病牛的治療效果，替米考星試驗(yàn)組的牛每天以10mg/kg體重皮下注射藥物，泰地羅新試驗(yàn)組的牛以單劑量4mg/kg體重皮下注射。5d后，對(duì)兩個(gè)試驗(yàn)組的牛進(jìn)行死亡率和治愈率的統(tǒng)計(jì)，并分離鑒定細(xì)菌。結(jié)果表明，泰地羅新組的治愈率高于替米考星組。
泰地羅新試驗(yàn)組的牛未分離到多殺性巴氏桿菌和嗜血巴氏桿菌，而替米考星試驗(yàn)組則能分離得到。說明泰地羅新的治療效果要好于替米考星，并且泰地羅新對(duì)動(dòng)物轉(zhuǎn)運(yùn)過程中的發(fā)燒癥狀亦有較佳的預(yù)防與治療效果。泰地羅新對(duì)牛呼吸道感染致病菌溶血性曼海姆菌的治療效果，按4mg/kg體重單劑量皮下注射給藥，試驗(yàn)采集的所有樣本中溶血性曼海姆菌均低于定量限(LOQ=10CFU/g)。英特威公司比較了泰地羅新(4mg/kg體重單劑量肌內(nèi)注射)和氟苯尼考治療患有呼吸道系統(tǒng)疾病豬的治愈率，泰地羅新的治愈率要高于氟苯尼考，治愈率分別為86％和81％；還比較了泰地羅新(4mg/kg體重單劑量肌內(nèi)注射)和泰拉霉素治療患有呼吸道系統(tǒng)疾病豬的治愈率，泰地羅新的治愈率和泰拉霉素的治愈率相近，治愈率分別為93％和92％，兩個(gè)試驗(yàn)組的豬的增重沒有明顯的差異。
Rohdich等比較了泰地羅新(4mg/kg體重單劑量皮下注射)和泰拉霉素(2.5mg/kg體重單劑量皮下注射)治療患有呼吸道系統(tǒng)疾病牛的治愈率和死亡率，泰地羅新的治愈率明顯高于泰拉霉素，治愈率分別為84.8％和79.3％，泰地羅新組沒有死亡，泰拉霉素治療組的死亡率為0.6％，說明泰地羅新在治療牛的呼吸道系統(tǒng)疾病的效果明顯好于泰拉霉素。Secretariat等比較了泰地羅新和泰樂菌素治療患有呼吸道疾病牛的治愈率，結(jié)果顯示，泰地羅新的治愈率為84.4%，而泰樂菌素的治愈率僅有79.3%，說明泰地羅新治療牛的呼吸道系統(tǒng)疾病的治療效果也強(qiáng)于泰樂菌素。
主要參考資料
[1] 一種新型大環(huán)內(nèi)酯類抗菌劑-泰地羅新
[2] CN201510788308.1一種泰地羅新的合成方法
[3] 泰地羅新研究進(jìn)展