吡唑衍生物的基本構型廣泛存在于天然產(chǎn)物和藥物分子中，對藥物化學和材料科學具有重要意義。因此，它們的構建和功能化引起了合成有機化學家的極大關注。在眾多吡唑衍生物中，4-溴吡唑類化合物不僅表現(xiàn)出廣泛的生物、藥物活性，也可作為合成轉化的通用合成中間體。

4-溴吡唑的應用

4-溴吡唑為淡黃色結晶粉末，是有機合成的重要中間體，可用于合成1-芐基-4-溴吡唑、4-溴-1-異丙基-1H-吡唑、1H-吡唑-4-甲酸等有機物，其主要作為某些醫(yī)藥、農(nóng)藥的中間體，在醫(yī)藥、農(nóng)藥的研究開發(fā)中占有十分重要的地位，4-溴吡唑生產(chǎn)通過在中和釜中添加吡唑、溴素等原料反應即可制得4-溴吡唑。

4-溴吡唑的合成方法

目前，報道的制備4-溴吡唑類化合物的方法主要包括以溴化鈉作為溴源的氧化溴化反應、以溴素作為溴源的溴化反應、光催化溴化反應和電催化溴化反應等。2017年，MacKay課題組報道了以溴化鈉作為溴化試劑，在過量過氧單磺酸鉀(oxone)氧化劑促進下的溴化反應制備4-溴吡唑類化合物。該方法需要使用過量的氧化劑，不符合原子經(jīng)濟性要求。以溴素作為溴源的溴化反應也有報道，如發(fā)明專利WO2007058832公開了一種以溴素作為溴化劑的制備4-溴吡唑類化合物的方法。該方法使用腐蝕性強、毒性大的溴素作為溴化試劑，不適用于工業(yè)化生產(chǎn)。2018年，Koenig課題組報道了以溴化鈉作為溴源，可見光促進下吡唑發(fā)生溴化反應制備4-溴吡唑類化合物的方法。但該方法需要使用特殊的光催化劑，成本較高。2019年，雷愛文課題組報道了一種電化學促進下吡唑衍生物溴化反應制備4-溴吡唑類化合物的方法。該方法以廉價的溴化鈉作為溴源，以電作為清潔能源，在溫和的反應條件下便可以實現(xiàn)吡唑衍生物的溴化反應。但由于溴離子的氧化態(tài)較低，在陽極表面容易發(fā)生過氧化效應，因此該反應需要使用2-4當量的溴化劑才能使反應有效進行。

有研究將肼類化合物(1)、1,3-丙二酮類化合物(2)、2-溴丙二酸二乙酯(3)和電解質置于有機溶劑中得到反應液，然后將兩個電極置于反應液中進行恒電流電解，充分反應后，經(jīng)后處理得到4-溴吡唑類化合物。該法以肼、1,3-丙二酮和2-溴丙二酸二乙酯作為原料，在電解條件下，首先經(jīng)環(huán)化反應得到吡唑化合物，后經(jīng)電催化溴化生成4-溴吡唑類化合物；該反應為多組分“一鍋法”反應，一步反應同時形成三個新化學鍵，較分步反應相比，多組分反應具有更高的效率，且避免了復雜的后處理過程。以電子作為清潔試劑，避免了大量氧化劑的使用；以2-溴丙二酸二乙酯作為溴化試劑，與溴化鈉作為溴源的方法相比，2-溴丙二酸二乙酯具有較高的氧化態(tài)，難以被陽極氧化，從而避免了過氧化效應而降低了溴化試劑的用量，僅使用一當量的溴化試劑便可高效獲得4-溴吡唑類化合物。具有反應條件溫和、操作簡便、原料廉價和適用范圍廣泛等優(yōu)點。

合成步驟如下：將苯肼(1a，0.5mmol)、乙酰丙酮(2a，0.5mmol)、2-溴丙二酸二乙酯(3，0.5mmol)、nBu4NBF4(0.5mmol)和6mL乙腈置于非分離式電解池中，均以鉑電極(Pt)作為陽極和陰極，在室溫、10mA恒電流下電解12h，反應結束后，將反應液減壓濃縮除去溶劑，將殘余物經(jīng)柱層析分離(洗脫溶劑為：乙酸乙酯/石油醚)得到目標產(chǎn)物4a(收率：90％)。

參考文獻

[1] CN115522219A 一種4-溴吡唑類化合物的制備方法