背景及概述

4-氯-7-甲氧基喹啉作為抗癌藥的重要中間體，在合成醫(yī)藥、染料、農(nóng)藥和化學(xué)助劑方面都有廣泛的應(yīng)用；其制備的產(chǎn)物在抗瘧疾、殺菌、消炎、抗腫瘤等方面有很好的療效，已有一些4-氯-7-甲氧基喹啉衍生物被開發(fā)成上市藥物或用于臨床研究。4-氯-7-甲氧基喹啉是新型 FGFR－ 2 抑制劑的重要原料，因此對其合成方法的研究，可以為其在 FGFR－2 抑制劑研究方面的應(yīng)用，提供實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。

制備

本文以間甲氧基硝基苯為起始原料，經(jīng)過還原、高溫合環(huán)、水解、脫羧、氯化 6 步反應(yīng)，制備目標(biāo)化合物4-氯-7-甲氧基喹啉，其合成反應(yīng)式如下圖：

圖1 4-氯-7-甲氧基喹啉的合成反應(yīng)式

實(shí)驗(yàn)操作：

將5. 03 g間甲氧基硝基苯和5% Pd-C 混合溶于乙酸乙酯中，通入 H2 ，反應(yīng)結(jié)束后過濾除去不溶物，減壓旋干后得到粉紅色固體間甲氧基苯胺。將3. 80 g 間甲氧基苯胺與6 g 乙氧基甲叉丙二酸二乙酯在140 ～ 150 ℃ 下反應(yīng) 1 h；加入 20 mL 二苯醚，在250 ℃繼續(xù)加熱 20 min；冷卻至室溫，加入 100 mL丙酮攪拌，過濾得到黃色固體3-乙酯基-4-羥基-7-甲氧基喹啉4. 63 g，收率 70%。將 2. 00 g的3-乙酯基-4-羥基-7-甲氧基喹啉和 1. 4 g KOH 溶于 15 mL 水和15 mL乙醇中，加熱回流，冷卻后，加入乙酸酸化，得到白色產(chǎn)物4-羥基-7-甲氧基喹啉-3-甲酸1. 50 g，收率 83%。4-羥基-7-甲氧基喹啉-3-甲酸溶于二苯醚中，加熱，N 2 保護(hù)，反應(yīng)1 h，加入石油醚，過濾得到4-羥基-7-甲氧基喹啉。將 0. 51 g 4-羥基-7-甲氧基喹啉和 5 g POCl 3 溶于 6. 4 mL 的乙腈中，溫度從 65 ℃(30 ～60 min )升到 85 ℃，回流反應(yīng) 1 ～2 h，反應(yīng)結(jié)束后冷卻，加入 14 g 氨水萃取，濃縮，得到黃色產(chǎn)物4-氯-7-甲氧基喹啉0. 42 g，收率 77%。

參考文獻(xiàn)

[1]Nsumiwa, Samkele； Kuter, David； Wittlin, Sergio； Chibale, Kelly； Egan, Timothy J. Bioorganic and Medicinal Chemistry, 2013 , vol. 21, # 13 p. 3738 – 3748