瑞舒伐他汀叔丁酯，英文名為tert-Butyl rosuvastatin，常溫常壓下是白色或者灰白色固體，具有一定的吸濕性，因此在儲(chǔ)存時(shí)應(yīng)盡量保持環(huán)境干燥。瑞舒伐他汀叔丁酯是藥物分子瑞舒伐他汀鈣的合成中間體。瑞舒伐他汀鈣是一種選擇性HMG-CoA還原酶抑制劑，適用于原發(fā)性高膽固醇血癥(Ⅱa型，包括雜合子家族性高膽固醇血癥)或混合性脂血障礙(Ⅱb型)患者在節(jié)食或鍛煉療法不理想時(shí)的輔助治療。

合成方法

圖1 瑞舒伐他汀叔丁酯的合成輪路線

在一個(gè)裝有氮?dú)夤娘L(fēng)機(jī)和機(jī)械攪拌器的500毫升燒瓶中加入不飽和羰基的前體化合物（18.60克）、四氫呋喃（40.5毫升）和甲醇（11.5毫升），得到的懸浮液在室溫下攪拌，得到清澈的溶液。在一個(gè)裝有機(jī)械攪拌器和氮?dú)夤娘L(fēng)機(jī)的1000毫升三頸燒瓶中加入四氫呋喃（232毫升）和甲醇（66.5毫升），形成一個(gè)混合物。然后加入NaBH4（2.22克，2.7當(dāng)量），加入Methoxy-9-BN（24毫升，1.1當(dāng)量），混合物在-78°C攪拌10分鐘，然后在1.5小時(shí)內(nèi)將上述前體化合物的四氫呋喃溶液滴加到Methoxy-9-BBN混合物中，并將反應(yīng)混合物在-78°C下進(jìn)一步攪拌1小時(shí)。然后加入H2O2（9.3毫升，30%），讓反應(yīng)混合物升至室溫。在室溫?cái)嚢柘拢瑢⒁宜嵋阴ィ?8毫升）和NH4Cl（174毫升）緩慢加入反應(yīng)混合物中，分離兩相并過(guò)濾分離。用飽和Na2SO3（溶液46毫升），然后用H2O（116毫升），NaCl（116毫升）洗滌有機(jī)相，然后將有機(jī)相蒸發(fā)至干即可得到目標(biāo)產(chǎn)物瑞舒伐他汀叔丁酯。[1]

圖2 瑞舒伐他汀叔丁酯的合成輪路線

將2-[(4R, 6S)-6-{(E)-2-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲基甲磺酰胺)嘧啶-5-基}乙烯基]-2-苯基-1,3-二氧雜環(huán)己烷-4-基]乙酸叔丁酯（9.55克）溶于80%乙酸（50毫升）中，得到的混合物在高溫（40- 60℃）下將反應(yīng)混合物攪拌3小時(shí)，然后蒸發(fā)溶劑。將油狀殘留物溶于乙酸乙酯（40毫升），用5%的NaHCO3水溶液和水洗滌殘留物，然后用無(wú)水Na2SO4干燥有機(jī)相，過(guò)濾有機(jī)相，濾液在真空下蒸發(fā)溶劑即可得到目標(biāo)產(chǎn)物。[2]

用途

瑞舒伐他汀叔丁酯是藥物分子瑞舒伐他汀鈣的合成中間體。瑞舒伐他汀是一種選擇性HMG-CoA還原酶抑制劑，HMG-CoA還原酶抑制劑是轉(zhuǎn)變3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A為甲戊酸鹽-膽固醇前體的限速酶。瑞舒伐他汀的主要作用部位是肝，降低膽固醇的靶向器官。

參考文獻(xiàn)

[1] Niddam-Hildesheim, Valerie et al PCT Int. Appl., 2007040940, 12 Apr 2007

[2] Benkic, Primoz et al PCT Int. Appl., 2010081861, 22 Jul 2010