簡介

3-羧基苯甲醛的CAS號是 619-21-6，分子式是C8H6O3，分子量是150.13。熔點173-175°C(lit.)，沸點是231.65°C(roughestimate)，密度是1.2645(roughestimate)，折射率是1.4500(estimate)，以及酸度系數(shù)(pKa)是3.84(at25℃)。3-羧基苯甲醛作為一類非常重要的有機合成中間體，因其獨特的化學(xué)結(jié)構(gòu)已在有機合成領(lǐng)域展現(xiàn)出重要的應(yīng)用價值和廣闊的發(fā)展前景[1-2]。它已被廣泛地應(yīng)用于復(fù)雜結(jié)構(gòu)的化合物骨架的構(gòu)建、藥物中間體的合成、天然產(chǎn)物的合成以及熒光材料的開發(fā)等多個領(lǐng)域。隨著有機合成化學(xué)領(lǐng)域的快速發(fā)展，新催化劑、新合成方法及新合成工藝的不斷涌現(xiàn)[3]。3-羧基苯甲醛衍生物在復(fù)雜化合物的合成中將得到更多的應(yīng)用，進而產(chǎn)生更多具有新穎結(jié)構(gòu)的化合物，將會對有機合成化學(xué)、藥物化學(xué)、天然產(chǎn)物化學(xué)、材料化學(xué)等領(lǐng)域的發(fā)展起到一定的積極作用。

圖1 3-羧基苯甲醛的結(jié)構(gòu)式。

合成

圖2 3-羧基苯甲醛的結(jié)構(gòu)式[4]。

將3-甲酰基苯甲酸甲酯（6.15 g，37.46 mmol）存于甲醇（61.5 mL）和2 M氫氧化鈉水溶液（37.5 mL，75 mmol）中的混合物在r.t.下攪拌1 h，薄層色譜（石油醚：乙酸乙酯=1:1）顯示反應(yīng)完成。用80 mL 1 M鹽酸水溶液將反應(yīng)混合物酸化至pH=2，并在真空中濃縮所得混合物。用乙酸乙酯萃取殘留物3次，用鹽水洗滌結(jié)合的有機層，在無水硫酸鈉上干燥，在真空中去除溶劑得到3-甲?；郊姿帷Ｊ章?.59 g，99.5%，白色固體3-羧基苯甲醛。合成路線如圖2所示。

圖3 3-羧基苯甲醛的結(jié)構(gòu)式[5]。

步驟1：10 gm 3-溴苯甲醛放入100ml圓底燒瓶中。向其中添加20 ml原甲酸三甲酯和100 mg對甲苯磺酸。然后將反應(yīng)混合物回流2小時。TLC顯示產(chǎn)品的形成。停止加熱，用己烷（3 x 500 ml）萃取反應(yīng)混合物，用碳酸氫鈉溶液（5%）洗滌，以去除微量對甲苯磺酸。然后將反應(yīng)混合物在硫酸鈉上干燥并濃縮，得到12 mg 3-羧基苯甲醛（AST-1A）。

步驟2：取5 gm AST-1A于10 ml THF中的三頸圓底燒瓶中，并在氮氣氣氛下保存在裝有干冰的浴缸中，以保持溫度在-60°C左右。然后攪拌40分鐘。在燒杯中取3 gm干冰，將反應(yīng)混合物攪拌倒在干冰上。完全添加后，將冷水和稀鹽酸添加到pH值為4的反應(yīng)混合物中。然后用乙酸乙酯（2x500 ml）萃取，經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮，得到固體產(chǎn)品（1.4 gm）。用己烷洗滌以去除PMR顯示的雜質(zhì)，最終3-羧基苯甲醛的得率為1.1 gm AST-1B。合成路線如圖3所示。

圖4 3-羧基苯甲醛的結(jié)構(gòu)式[6]。

在-78°C下將無水DMF（1 mL）中的乙酸甲酸酐（150.5 mg，1.71 mmol）攪拌15分鐘。然后，添加無水DMF（2 mL）中的4-碘代苯乙酮（210.4 mg，0.855 mmol）、Pd2dba3（19.6 mg，0.021 mmol），dppe（17.0 mg，0.043 mmol）和LiCl（108.7 mg，2.565 mmol）。在室溫下將反應(yīng)混合物攪拌30分鐘，隨后將其加熱至60°C達40小時。冷卻后，用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)混合物，用2 N HCl洗滌，用Na2SO4干燥，并減壓濃縮。通過色譜法（硅膠，35 g；正己烷/乙酸乙酯85/15 v/v）純化殘留物，得到3-羧基苯甲醛104.5 mg（83%的產(chǎn)率），2h，收率66%。mp:168-170°C；熔點：173-175°C。合成路線如圖4所示。

應(yīng)用

3-羧基苯甲醛是一類具有特殊結(jié)構(gòu)的有機合成中間體，其化學(xué)結(jié)構(gòu)是由苯環(huán)和苯甲醛基兩部分構(gòu)成的共軛體系[7]。醛基為活性基團，可以參與多種化學(xué)反應(yīng)，如醛基可以發(fā)生氧化、還原、縮合等反應(yīng)[8]；此外，苯環(huán)上也可以發(fā)生親電取代反應(yīng)。因而，3-羧基苯甲醛是一類用于構(gòu)建復(fù)雜化合物的重要有機中間體[9]。

參考應(yīng)用

[1] J.C. Bloxham, J. Hogge, N.F. Giles, T.A. Knotts Iv, W.V. Wilding, Modulated Differential Scanning Calorimetry Measurements of 27 Compounds, J. Chem. Eng. Data 66(7) (2021) 2773-2782.

[2] N. Neamati, J. Roy, S. Samanta, S. Yang, D. Xue, Synthesis of PROTAC small molecule GRP78 inhibitors treating cancers and viral infections, The Regents of the University of Michigan, USA . 2022, p. 174pp.

[3] N.S. O'Brien, A. McCluskey, A Facile microwave and SnCl2 synthesis of 2,3-dihydroquinazolin-4(1H)-ones, Aust. J. Chem. 73(12) (2020) 1176-1186.

[4] F. Schaefers, L. Quach, J.L. Schwarz, M. Saladrigas, C.G. Daniliuc, F. Glorius, Direct Access to Monoprotected Homoallylic 1,2-Diols via Dual Chromium/Photoredox Catalysis, ACS Catal. 10(20) (2020) 11841-11847.

[5] F. Schaefers, L. Quach, J.L. Schwarz, M. Saladrigas, C.G. Daniliuc, F. Glorius, Direct access to mono-protected homoallylic 1,2-diols via dual chromium/photoredox catalysis, ChemRxiv  (2020) 1-6.

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[7] K. Vijayan, K. Mahakalkar, Y. Zhang, A.B. MacConnell, J.F. Rokicki, M. Van Nguyen, DNA barcode-encoded chemical libraries for detecting, analyzing, quantifying, and testing biologics/genetics, Plexium, Inc., USA . 2021, pp. 262pp., Cont.-in-part of U.S. Ser. No. 870,809.

[8] Z. Xiao, G. Sun, Catalyst composition and method for oxidizing m-xylene to produce isophthalic acid, China Petroleum & Chemical Corp., Peop. Rep. China; Shanghai Research Institute of Petrochemical Technology, Sinopec . 2022, p. 12pp.

[9] Z. Xiong, X. He, Preparation of m-methylbenzoic acid nitrates and isophthalic acid, Shandong Youyan Environmental Protection Technology Co., Ltd., Peop. Rep. China . 2021, p. 13pp.