背景及概述^[1]

(R)-3-叔丁氧羰基氨基-4-苯基丁酸是一種氨基酸衍生物，可由D?苯丙氨酸為原料通過四步反應(yīng)制備得到。

制備^[1]

將D?苯丙氨酸1(5.00g，30.3mmol)緩慢加入至LiAlH4(2.30g，60.5mmol)的THF(100mL)懸浮液中。在回流下將所得混合物加熱6小時，然后冷卻至0℃。隨后用10％NaOH水溶液(5mL)和水(5mL)淬滅過量的LiAlH4。于環(huán)境溫度將漿體攪拌30分鐘并加入二氯甲烷(30mL)中的Boc2O(6.93g，31.8mmol)。將反應(yīng)混合物攪拌過夜并經(jīng)短路徑的二氧化硅過濾。蒸發(fā)溶劑得到2(7.53g)。

將7(1.0當量)的二氯甲烷(2mL每mmol)溶液冷卻至0℃并加入三乙胺(1.2當量)和甲磺酰氯(1.1當量)。將所得混合物攪拌過夜并用1MKHSO4洗滌。蒸發(fā)溶劑得到無進一步純化即可使用的8。

9(方案2)：將8(1.0當量)、氰化鈉(2.0當量)和二甲基甲酰胺(1.5ml每mmol)的混合物加熱至60℃。在18小時之后，蒸發(fā)溶劑并將殘留物分布于水和二氯甲烷之間。將合并的有機相干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。通過二氧化硅上的閃式色譜法(洗脫劑：戊烷/二乙醚)分離9。

10a?c(方案2)：在回流下將9(1.0當量)與氫氧化鈉(1g每mmol)的水(2ml每mmol)溶液一起加熱6小時。在冷卻至環(huán)境溫度之后，用濃鹽酸中和混合物。加入NaHCO3(2.4當量)和Boc2O(1.2當量)的1，4?二氧六環(huán)(3ml每mmol)溶液。在攪拌18小時之后，蒸發(fā)二氧六環(huán)并將殘留物分布于1M鹽酸和二氯甲烷之間。將合并的有機相干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。通過二氧化硅上的閃式色譜法(洗脫劑：戊烷/二乙醚)純化(R)-3-叔丁氧羰基氨基-4-苯基丁酸。

應(yīng)用^[2]

(R)-3-叔丁氧羰基氨基-4-苯基丁酸可用于制備具有下述結(jié)構(gòu)的PDE4和PDE5抑制劑。

3′，5′-環(huán)狀核苷酸磷酸二酯酶(PDE)包含一大類酶，這一大類又分成至少11個不同的家族，它們是結(jié)構(gòu)上、生物化學上和藥理學上彼此各異的。

PDE4的特征在于第二信使環(huán)狀核酸腺苷3′，5′-環(huán)狀-磷酸酯(cAMP)的選擇性高親合力水解降解。PDE4的許多選擇性強力抑制劑近年來已被發(fā)現(xiàn)可用于治療COPD或哮喘。PDE5的特征在于第二信使環(huán)狀核酸鳥苷3′，5′-環(huán)狀-磷酸酯(cGMP)的選擇性高親合力水解降解。一整系列PDE5抑制物質(zhì)是從先有技術(shù)知道的，而且被描述為勃起機能障礙和肺部高血壓治療用的強力而有效物質(zhì)。

參考文獻

[1][中國發(fā)明]CN201080046054.1特別地用于醫(yī)學用途的新型多功能肽酶抑制劑

[2]FromPCTInt.Appl.,2012171900,20Dec2012