背景及概述^[1-2]

4,6-二氯噠嗪-3-羧酸甲酯是一種有機(jī)中間體，可由3-氧代基戊二酸二甲基酯為原料先制備2-二重氮基-3-氧代基戊二酸二甲基酯，然后關(guān)環(huán)得到4,6-二羥基噠嗪-3-甲酸甲基酯，最后氯代得到4,6-二氯噠嗪-3-羧酸甲酯。

制備^[1-2]

報(bào)道一、

步驟1

將3-氧代基戊二酸二甲基酯(3.77g,21.65mmol)溶解于乙腈(70mL)中，且添加三乙胺(3.02mL,21.65mmol)。在冷卻至0℃之后，經(jīng)約5分鐘將4-乙酰胺基苯磺酰疊氮化物(5.2g,21.65mmol)逐份緩慢添加至反應(yīng)。在添加幾乎完成后，形成沉重黃色沉淀物。將混合物在室溫下攪拌約1h，且然后過濾以去除沉淀固體。用少量額外的ACN沖洗濾餅，直至黃色自固體完全洗掉為止，得到白色固體及渾濁黃色濾液。將含有產(chǎn)物的濾液在真空中濃縮，產(chǎn)生黃色固體，將其于1:1己烷/Et2O混合物(約150mL)中制漿，且再次過濾懸浮液。用額外的少量1:1己烷/Et2O沖洗固體且將所得黃色混濁濾液濃縮，得到4.59g含有少量固體的黃色油狀物，其為含有2-二重氮基-3-氧代基戊二酸二甲基酯的粗產(chǎn)物混合物。此材料直接用于下一步驟中。

步驟2

在室溫下向粗產(chǎn)物2-二重氮基-3-氧代基戊二酸二甲基酯(20.92g,104mmol)于乙醚(250mL)中的混合物添加Ph3P(27.3g,104mmol)，且將所得混合物在室溫下攪拌1天。將異質(zhì)反應(yīng)混合物濃縮以去除醚，且將所得固體溶于AcOH(240mL)及水(24mL)中并回流4h。將反應(yīng)冷卻并在真空中濃縮以得到淺黃色半固體，使其與2份甲苯(2×50mL)一起共蒸發(fā)以去除殘余AcOH。然后將所得固體于75mL飽和碳酸鈉水溶液及75mL水中制漿，且用DCM(4×200mL)萃取混合物以去除雜質(zhì)。過濾水層以得到澄清黃色溶液，使其于冰浴中冷卻且通過逐滴添加6NaqHCl小心地使其變?yōu)樗嵝浴Ｒ坏┻_(dá)到期望pH(約1至2)，則形成沉重乳油色沉淀物。將混合物在0℃下攪拌約5min，然后通過真空過濾收集固體并用少量冰冷水沖洗。使固體在漏斗中部分風(fēng)干，然后將仍潮濕的固體轉(zhuǎn)移至圓底燒瓶中且使其在真空下干燥整個(gè)周末，得到4,6-二羥基噠嗪-3-甲酸甲基酯(11.76g,69.1mmol，66.5％產(chǎn)率)。

步驟3

將4,6-二羥基噠嗪-3-甲酸甲基酯(11.7g,68.8mmol)于POCl3(110mL,1180mmol)中的漿液加熱至回流持續(xù)3h，在此期間混合物變?yōu)閹缀蹙|(zhì)的深棕色溶液。使反應(yīng)混合物冷卻至室溫，使其靜置過夜并在真空中濃縮。將所得深棕色殘余物溶解于DCM(約300mL)中，且在渦漩燒瓶下緩慢地傾倒至約500mL的碎冰上。添加完成后，緩慢添加水(約200mL)直至混合物變得可攪拌為止，且攪拌混合物同時(shí)經(jīng)約3h升溫至室溫。將所得各相分離且用額外的DCM(3×100mL)萃取水性部分。用鹽水洗滌合并的萃取物，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，傾析并在真空下濃縮，得到白色固體，其為純凈產(chǎn)物4,6-二氯噠嗪-3-羧酸甲酯(9.16g,44.2mmol，64.3％產(chǎn)率)。材料不經(jīng)任何進(jìn)一步純化即原樣使用。

MS(M+1)m/z:206.9(MH+)。LC保留時(shí)間0.80min[A]。

報(bào)道二、

步驟1、2-重氮基-3-氧代-戊二酸二甲酯

在0℃向3-氧代戊二酸二甲酯(50.0g，287.1mmol)和三乙胺(47.8mL，344.5mmol)于乙腈(1.2L)中的攪拌溶液中分批添加4-乙酰胺基苯磺?；B氮化物(69.0g，287.1mmol)。在添加完成后，在室溫?cái)嚢柙摲磻?yīng)混合物1小時(shí)(硅膠TLC；乙酸乙酯:己烷＝1:4，Rf＝0.3；顯示KMnO4活性)。將反應(yīng)混合物過濾并將濾液濃縮得到粘稠物質(zhì)，其用正己烷(3L)稀釋。通過過濾將不希望的固體副產(chǎn)物除去，然后在減壓下濃縮濾液得到2-重氮基-3-氧代-戊二酸二甲酯(50.0g，87％粗收率)，為淺黃色液體，其未經(jīng)進(jìn)一步純化直接用于下一步。

步驟2、4,6-二羥基-噠嗪-3-甲酸甲酯

在室溫將2-重氮基-3-氧代-戊二酸二甲酯(50.0g，249.8mmol)和三苯基膦(65.5g，249.8mmol)于乙醚(500mL)中的混合物攪拌24小時(shí)。在真空下除去有機(jī)溶劑，然后向殘余物中添加乙酸(500mL)和水(50mL)，并將混合物回流10小時(shí)。在減壓下濃縮該反應(yīng)混合物得到粘稠殘余物。用乙酸乙酯研磨生成黃色固體，其通過色譜法(硅膠，100-200目，1-5％甲醇的二氯甲烷溶液)純化得到4,6-二羥基噠嗪-3-甲酸甲酯(12.8g，30％)為黃色固體。LC-MS169.2[M+H]+.

步驟3、4,6-二氯噠嗪-3-甲酸甲酯

將4,6-二羥基-噠嗪-3-甲酸甲酯(10.5g，61.7mmol)和POCl3(70mL)的混合物加熱至95℃，持續(xù)5小時(shí)。在減壓下除去過量的POCl3，然后將粗殘余物添加至冰-水(250mL)中并用乙酸乙酯(3x100mL)萃取。將合并的萃取物干燥然后濃縮得到粗殘余物，其通過色譜法(硅膠，100-200目，30％乙酸乙酯的己烷溶液)純化得到4,6-二氯噠嗪-3-羧酸甲酯(9.2g，72％)，為灰白色固體。LC-MS:207.0[M+H]+.

參考文獻(xiàn)

[1][中國(guó)發(fā)明]CN201880072389.7經(jīng)砜吡啶烷基酰胺取代的雜芳基化合物

[2][中國(guó)發(fā)明,中國(guó)發(fā)明授權(quán)]CN201380013410.3噠嗪酰胺化合物和它們作為SYK抑制劑的用途