【背景及概述】[1]
肥胖是一種多因素引起的慢性代謝疾病，表現為體內脂肪細胞體積大、脂肪細胞數量增多，脂肪占體質量的比例升高并在身體某些位置過量沉積，肥胖經常造成體內糖代謝、脂代謝異常，造成高血壓、糖尿病、冠心病等疾病的發(fā)生，嚴重影響人們身體健康，成為一個普遍性的公共健康問題，越來越引起人們的注意。在中國，隨著社會的發(fā)展，人們生活方式及飲食結構的改變，造成超重和肥胖人數顯著增加。同時，人們健康觀念的逐步形成以及對形體美的要求提高，使減肥成為社會的熱門話題。減肥有多種多樣的方式，常見的有控制飲食、運動、藥物治療和手術治療等。控制飲食因個體自制力的差別會有很大的效果差異，手術治療因會有創(chuàng)傷產生、具有風險，因此建議針對重癥肥胖患者；運動比較大眾化、容易開展，藥物治療療效較好、容易堅持，因此運動和藥物治療成為選擇較多的減肥辦法。
運動減肥是通過較長時間小強度的有氧運動，消耗體內能量，引起脂肪分解供能，從而減少體內脂肪，達到減肥的目的。同時，適當的運動可以增強身體素質，促進身體健康，改善心肺功能等諸多好處，因此，運動減肥是一種非常健康有效的減肥方式。藥物減肥通常是通過抑制脂肪酶活性、促進胃腸蠕動加快胃腸排空、減少營養(yǎng)物質吸收、加速脂肪分解等方式。美國食品藥品管理局（ＦＤＡ）在1999年批準的減肥藥物奧利司他（Orlistat）是一種長效的特異性胃腸道脂肪酶抑制劑，能夠抑制脂肪被脂肪酶分解為可吸收的物質，從而減少脂質吸收，控制體質量，達到減肥的目的，2007年，低劑量的奧利司他被ＦＤＡ批準可以作為非處方藥物使用，因其具有較好的減肥療效，甚至在抗腫瘤、抗病毒等方面也有一定的療效，安全性也在可控范圍之內，因此，奧利司他作為一種安全有效的減肥藥物備受關注。
【藥理作用】[2]
奧利司他為長效和強效的特異性胃腸道脂肪酶抑制劑，可通過與胃和小腸腔內胃脂肪酶和胰脂肪酶的活性絲氨酸部位形成共價鍵結合，使脂肪酶失活而發(fā)揮治療作用。胃腸道脂肪酶是胃腸道內分解脂肪所必需的酶類，被失活的酶不能將食物中的脂肪(主要是甘油三酯)分解為可吸收的游離脂肪酸和單?；视停晃捶纸獾母视腿ゲ荒鼙簧眢w吸收利用，從而減少熱量攝入，控制體重增加。在常用劑量下，脂肪的吸收可被抑制30%。
奧利司他口服吸收很差，生物利用度<5%，重復用藥無蓄積?？诜?～8h后血藥濃度可達峰值，由于機體吸收有限，其血漿濃度水平極低(<10ng/ml)。測定糞便中脂肪含量表明，奧利司他的藥效在給藥后24～48h即可顯現。停止治療后48～72h，糞便中脂肪含量恢復到治療前水平。奧利司他吸收后的半衰期為1～2h；其主要在小腸壁代謝，大約97%從糞便排泄，累計經腎排泄量<2%，徹底排出需要3～5d。
【適應證及用法】[2]
奧利司他適用于體重指數>30kg/m2，或>27kg/m2同時存在其他危險因素如糖尿病、高血壓或高脂血癥的肥胖超體重患者。而體重可通過節(jié)食、運動以及行為矯正而減輕者不屬使用該藥的指征。該藥具有長期體重控制(減輕、維持體重和預防反彈)的療效。服用該藥可以降低與肥胖相關的危因素及其并發(fā)病的發(fā)病率，包括高膽固醇血癥、2型糖尿病、糖耐量低減、高胰島素血癥、高血壓，并可減少臟器中的脂肪含量。成年人的推薦劑量為餐時或餐后1h內服120mg。如果有一餐未進食或食物中不含脂肪，則可省略1次服藥。
【不良反應】[2]
奧利司他常見的不良反應主要為胃腸道反應，其他少見的不良反應有：肝損害、變態(tài)反應、代謝和內分泌系統(tǒng)異常、心血管系統(tǒng)癥狀和中樞神經系統(tǒng)反應等。
【胃腸道反應】[2]
臨床研究表明，奧利司他較常見的不良反應是胃腸道癥狀，發(fā)生率約為26%。該反應的發(fā)生與藥物阻止攝入脂肪吸收的藥理作用有關，大多數癥狀較輕，多在治療早期(前3個月)出現，為一過性，患者可以耐受，不需停藥。常見胃腸道反應表現為：胃腸排氣增多，大便緊急感，脂肪(油)性大便，脂肪瀉，大便次數增多和大便失禁。奧利司他與高脂飲食合用時，發(fā)生胃腸道反應的概率會增加。藥物治療期間，患者暴飲暴食可明顯增加胃腸道反應的發(fā)生。此外，食用含有人造脂肪的食物也可加重奧利司他的胃腸道反應。因此，建議醫(yī)生在治療時，應指導肥胖者膳食營養(yǎng)均衡，給予低熱能、低脂肪飲食，且每日脂肪攝入量應分布于3餐中。
肝臟損害奧利司他治療期間極少出現肝氨基轉移酶和堿性磷酸酯酶升高，以及罕見嚴重肝炎等。已有服用奧利司他導致肝衰竭和肝損害的病例報道。Thurairajah等報道1例57歲女性，在因特網上自行購買奧利司他減肥(劑量為：120mg/次，3次/d)。10周后，患者出現惡心、黃疸和全身倦怠；停藥8周后黃疸加深，中度腹水，血生化檢查：T-Bil664μmol/L，AST476U/L，ALP1175U/L，WBC10×109/L，INR1.7，Na+127mmol/L，Cre157mmol/L。經肝穿刺肝臟活組織切片檢查，診斷為重度急性、藥物性肝炎、肝衰竭?；颊呷朐航邮芨我浦埠棉D。奧利司他引起的肝損害盡管少見，但報道的病例均為較嚴重的肝臟不良反應。由于使用奧利司他治療者大多需要長期服用，因此提示，服用奧利司他應在醫(yī)生指導下用藥，并定期檢測肝功能，不可自行購買服用。
變態(tài)反應奧利司他偶有變態(tài)反應發(fā)生，主要的臨床表現為瘙癢、皮疹、蕁麻疹、血管性水腫和過敏反應。曾有服用奧利司他發(fā)生表皮白細胞破碎性血管炎的病例報道，WHO藥物不良反應報告數據庫有4例相關的不良反應報告。此外，服用奧利司他也可以導致苔蘚樣皮疹。1例女性患者42歲，服用奧利司他120mg，3次/d，近3個月。服藥5周后，患者出現腋下、腳部和外陰瘙癢。停藥2周后，發(fā)現雙側腳弓、手腕和腋下出現紫色扁平丘疹，小陰唇和大陰唇紫色丘疹伴有威克姆紋。取左側腋下皮疹活檢，在真皮-表皮連接處，有大量膠狀疣，真皮偶見嗜酸粒細胞，診斷為藥物性苔蘚樣皮疹。盡管與奧利司他相關的皮膚不良反應報道較少，但血管炎和苔蘚樣皮疹仍值得臨床醫(yī)生注意。
內分泌和代謝系統(tǒng)異常服用奧利司他可以引起1型糖尿病患者糖尿病酮癥酸中毒，其主要原因是奧利司他引起腹瀉，導致脫水、血容量減少和胰島素耐受，加之治療時控制飲食和入量，改變了血漿滲透壓。因此，糖尿病患者在使用奧利司他治療后，不應控制水的入量。若發(fā)生腹瀉，應注意監(jiān)測血糖，保持水、電解質平衡，預防糖尿病酮癥酸中毒發(fā)生。與治療相關的其他不良反應還包括：便秘、多尿、煩渴、下肢水腫及脂肪吸收不良。檢索WHO藥物不良反應報告數據庫，奧利司他致便秘1108例、水腫143例、多尿15例和煩渴1例。
心血管系統(tǒng)癥狀服用奧利司他后，引起足部水腫為2.8%，對照組為1.9%。曾有1致高血壓的病例，患者女性40歲，服藥1周后出現頭暈、頭痛及外周水腫，就診發(fā)現高血壓(190/100mmHg)，停用奧利司他，給予呋塞米治療。復查2次，血壓分別為160/90mmHg和145/95mmHg?；颊呃^續(xù)使用呋塞米并重新服用奧利司他。大約1個月后，血壓上升至170/100mmHg，出現外周水腫和頭痛，停用奧利司他后癥狀消失，血壓下降至140/90mmHg。該患者的高血壓與奧利司他有相關性，但發(fā)生機制尚不清楚。
【合成路線】 [3]
霍夫曼羅氏公司完成了兩條不對稱的合成路線。以(－)-N-甲基麻黃堿為手性輔助試劑，在 Ti Cl4的催化下，手性烯醇硅醚9與芐基保護的 R-β-羥基醛(10)的縮合，以較高的立體選擇性得到目標分子中的 C-3 和C-4 的手性中心(dr＝3∶1). 在水解脫去手性輔助試劑、成環(huán)、脫去芐基以及 Mitsunobu 反應接上氨基酸側鏈后即得到目標分子。
【應用注意事項】[2]
該藥可影響脂溶性維生素D、E和β胡蘿卜素的吸收McDuffie等觀察17名肥胖青少年服用奧利司他對脂溶性維生素吸收的影響。發(fā)現該藥可以降低維生素E的快速吸收；治療1個月后，維生素D3血濃度明顯降低；維生素K1的吸收輕度下降。因此，有脂溶性維生素缺乏癥的患者慎用。盡管奧利司他對維生素D吸收有影響，但有研究證實，服用奧利司他治療者的骨骼礦物質含量和密度未受到影響。
可降低環(huán)孢素的血濃度由于環(huán)孢素為脂溶性制劑，奧利司他可抑制腸道脂肪酶而影響脂類物質的吸收，使環(huán)孢素的吸收減少。藥合用可增加移植術受者發(fā)生排異反應的風險。因此，服用環(huán)孢素治療的肥胖患者應慎用奧利司他治療，藥同時應用期間要特別注意監(jiān)測環(huán)孢素的血濃度。奧利司他和華法林合用后可導致國際標準化比值(INR)增高由于長期服用奧利司他可以減少脂溶性維生素包括維生素K的吸收，華法林的作用機制是競爭性拮抗維生素K的作用，因此可增加服用華法林患者出血的危險，因此2藥合用時，應減少華法林的劑量。
因此，建議該藥不用于18歲以下兒童以及妊娠、哺乳期婦女。臨床醫(yī)生應了解奧利司他的少見不良反應和與其他藥物合用的相互作用，正確選擇適應證及合理使用，以提高臨床用藥的安全性
【主要參考資料】
[1]蘇坤霞.運動訓練聯(lián)合奧利司他對肥胖小鼠減肥及運動能力的影響[J].河南師范大學學報(自然科學版),2018,46(02):89-94.
[2]訾梅,李祥霞.奧利司他的不良反應及安全應用[J].藥物不良反應雜志,2007(03):182-185.
[3]楊小波,陳再新,張奕華.奧利司他的全合成研究進展[J].有機化學,2005(08):902-912+867.