概述^[1]

肥胖癥(obesity)是一種多因素影響的慢性代謝性疾病，由食欲和能量調(diào)節(jié)紊亂引起，與糖尿病、心血管疾病以及某些腫瘤的發(fā)生有顯著相關(guān)性，被WHO列為導(dǎo)致疾病發(fā)生的十大危險(xiǎn)因素之一。奧利司他(orlistat)是一種用于減肥的強(qiáng)效、專一、長(zhǎng)效的胃腸道脂酶抑制劑，其主要通過抑制胃腸胰脂肪酶，減少脂肪吸收，改善胰島素抵抗(insulinresistance，IR)從而發(fā)揮減重效果。近年來，學(xué)者對(duì)于奧利司他的減重作用的了解日漸充分，但近幾年國(guó)外不斷有報(bào)道奧利司他在抗腫瘤、抗病毒以及治療多囊卵巢綜合征(polycysticovarysyndrome，PCOS)等方面的療效，同時(shí)其安全性也引起人們?nèi)找娴膹V泛關(guān)注，而目前國(guó)內(nèi)尚缺乏針對(duì)此方面的較為全面的綜述。

作用機(jī)制^[1]

奧利司他是一種長(zhǎng)效的、強(qiáng)效的特異性胃腸道脂肪酶抑制劑，通過與胃、小腸腔內(nèi)的脂肪酶活性絲氨酸部位形成共價(jià)鍵而使上述兩種酶失去活性，失活的酶不能將食物中的脂肪分解為可以被人體吸收的游離脂肪酸和甘油，從而減少脂肪攝入，發(fā)揮減重作用。另外，有研究發(fā)現(xiàn)奧利司他抑制腸道對(duì)膽固醇的吸收還可通過抑制尼曼-匹克C1型類似蛋白1(niemann-pickC1-like1，NPC1L1)來實(shí)現(xiàn)。對(duì)大鼠進(jìn)行奧利司他腸灌注，探究奧利司他對(duì)空腸吸收膽固醇的影響。結(jié)果顯示與對(duì)照組相比，實(shí)驗(yàn)組大鼠空腸對(duì)膽固醇的吸收量減少了三分之二。NPC1L1是腸內(nèi)植物甾醇和膽固醇的運(yùn)載體，主要介導(dǎo)小腸對(duì)膽固醇的吸收。目前主要認(rèn)為細(xì)胞核受體通過作用于NPC1L1啟動(dòng)子區(qū)域進(jìn)而調(diào)控NPC1L1的表達(dá)，影響膽固醇的吸收，但其具體機(jī)制還未被詳細(xì)闡述。

藥理作用^[2]

1）奧利司他的抗腫瘤作用

脂肪酸合成酶在正常細(xì)胞組織中處于低表達(dá)、低活性狀態(tài)，但在許多腫瘤組織中呈現(xiàn)高表達(dá)水平，如黑色素瘤、前列腺癌、卵巢癌等。作為臨床應(yīng)用較為廣泛的脂肪酶抑制劑，近年來國(guó)外有較多報(bào)道提示奧利司他在體外條件下可以通過直接作用于脂肪酸合酶、抑制腫瘤細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡以及抑制腫瘤侵襲與轉(zhuǎn)移等方式發(fā)揮抗腫瘤作用。肥胖能夠加快黑色素瘤的進(jìn)展，而奧利司他可以逆轉(zhuǎn)這一進(jìn)程。實(shí)驗(yàn)顯示脂肪細(xì)胞因子(如瘦素、抵抗素等)可以通過激活A(yù)kt信號(hào)通路促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)與增殖。研究發(fā)現(xiàn)，服用奧利司他后，患者體內(nèi)各脂肪細(xì)胞因子水平顯著低于正常對(duì)照組，同時(shí)脂肪酸合酶、小窩蛋白-1(Cav-1)和pAkt等腫瘤促進(jìn)因子的表達(dá)也顯著降低。奧利司他可通過影響Akt信號(hào)通路，下調(diào)促進(jìn)增殖和抑制凋亡的因子從而發(fā)揮抗腫瘤作用。故近年來有學(xué)者提出可以通過服用奧利司他減慢肥胖相關(guān)腫瘤的進(jìn)展，進(jìn)而延長(zhǎng)患者生存期。此外，探討奧利司他對(duì)于口舌鱗狀細(xì)胞癌的作用，發(fā)現(xiàn)其可以降低舌部原位腫瘤的增殖與轉(zhuǎn)移。目前看來，脂肪酸合酶作為藥物抗腫瘤的新靶點(diǎn)使得脂肪酶抑制劑—奧利司他具有良好的應(yīng)用前景。

2）奧利司他的抗寄生蟲作用

賈第蟲病是由十二指腸賈第鞭毛蟲引起的胃腸道疾病，目前主要采用以甲硝唑?yàn)橹鞯南趸溥蝾愃幬镞M(jìn)行治療，但失敗率高達(dá)20%，因此迫切需要尋找有效可行的其他治療方案。研究對(duì)比了體外培養(yǎng)條件下奧利司他和甲硝唑?qū)τ贕.duodenalis菌株的抑制作用，發(fā)現(xiàn)奧利司他是一種強(qiáng)效G.duodenalis菌株生長(zhǎng)抑制劑并且在治療肥胖的劑量?jī)?nèi)可有效殺死十二指腸內(nèi)的寄生蟲。研究顯示奧利司他可能還具有抗布氏錐蟲的作用，其抗寄生蟲機(jī)制可能與其抑制脂肪酶活性有關(guān)。因此奧利司他可作為治療寄生蟲病的的新型藥物進(jìn)行更深一步研究。

3）其他

國(guó)外研究表明，奧利司他可以有效治療氯氮平引起的肥胖和便秘。通過研究發(fā)現(xiàn)，奧利司他可有效改善青少年血管內(nèi)皮功能。由此推測(cè)，如果這種療效可以長(zhǎng)期維持，奧利司他將成為治療肥胖患者心血管系統(tǒng)疾病的新方向。目前，有關(guān)奧利司他的諸多作用仍值得進(jìn)一步探索。

制備^[1]

奧利司他的合成主要涉及3個(gè)關(guān)鍵中間體：(3S，4S)-3-己基-4-[(2R)-2-羥基十三烷基]氧雜環(huán)丁酮、(3S，4S)-3-己基-4-[(2R)-2-羥基-5-十三碳烯烷基]氧雜環(huán)丁酮和(3S，4S)-3-己基-4-[(2S)-2-羥基十三烷基]氧雜環(huán)丁酮.個(gè)中間體與N-甲?；?L-亮氨酸經(jīng)Mitsunobu反應(yīng)構(gòu)型轉(zhuǎn)化成奧利司他。烯丙基三甲基硅烷和烷基取代的烯丙基三甲基硅烷與芐基保護(hù)的R-β-羥基醛的縮合可構(gòu)建目標(biāo)分子的碳鏈。

第二中間體與N-甲酰基-L-亮氨酸經(jīng)Mitsunobu反應(yīng)構(gòu)型轉(zhuǎn)化后成酯，最后氫化還原制得。以3-羥基-6-庚烯酸乙酯為起始原料，在烯烴氧化和Wittig反應(yīng)延長(zhǎng)碳鏈后，還原酯基得到中間體醛，與辛酸進(jìn)行Aldol縮合構(gòu)建了消旋的奧利司他分子的碳鏈骨架。柱層析得到反式構(gòu)型的β-羥基羧酸中間體，在苯磺酰氯和吡啶的條件下環(huán)合，脫去THP保護(hù)基后得到反式β內(nèi)酯環(huán)，最后，Mitsunobu反應(yīng)和催化加氫得到消旋的目標(biāo)分子，然后再環(huán)合得到β內(nèi)酯環(huán)奧利司他。第三個(gè)中間體在DCC作用下與N-芐氧羰基-L-亮氨酸(NCBzLeu)成酯，再經(jīng)氫化脫去芐氧羰基，最后經(jīng)甲酸乙酸酐作用連接甲?；频脢W利司他。

主要參考資料

[1] 新型減肥藥奧利司他的研究進(jìn)展

[2] 奧利司他的療效性及安全性研究進(jìn)展