背景及概述[1]
HER3抗體偶聯(lián)體藥物U3-1402是由日本三共公司開發(fā)的靶向人表皮生長因子受體3(humanepithelialgrowthfactorreceptor3,HER3)的抗體偶聯(lián)藥物,臨床研究表明其對各種EGFR耐藥及耐藥機(jī)制不明的NSCLC患者均有治療效果,疾病控制率達(dá)100%。該藥有望為EGFR-TKI耐藥NSCLC患者帶來新的治療方案。
作用機(jī)制[1]
U3-1402依賴patritumab端高效靶向腫瘤組織，減少藥物全身暴露，最終可實現(xiàn)增效減毒目的。在腫瘤組織中，U3-1402與腫瘤細(xì)胞表面異常表達(dá)HER3結(jié)合形成HER3 U3-1402復(fù)合物，內(nèi)吞至內(nèi)涵體內(nèi)，該內(nèi)涵體被溶酶體吞噬。U3-1402被溶酶體內(nèi)的組織蛋白酶切割并釋放游離的拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑DXd，從而誘導(dǎo)DNA損傷和細(xì)胞凋。
臨床研究[1]
HER3抗體偶聯(lián)體藥物U3-1402正在開展的主要臨床試驗情況見表1。
1、已發(fā)表數(shù)據(jù)的I期臨床研究
U3-1402治療EGFR突變NSCLC的I期臨床研究(NCT03260491)分為劑量遞增和劑量擴(kuò)展兩部分，其中劑量遞增以連續(xù)重新評估方法為指導(dǎo)，基于劑量限制性毒性開展。該研究旨在評估U3-1402在轉(zhuǎn)移性或不可切割NSCLC患者中的安全性、耐受性以及初步活性。招募人群為：厄洛替尼、吉非替尼、達(dá)克替尼、阿法替尼治療后疾病進(jìn)展且T790M突變呈陰性的NSCLC患者或奧希替尼治療后疾病進(jìn)展的NSCLC患者。Jnne等于2019年5月公布了一項U3-1402治療EGFR TKI耐藥突變NSCLC的I期臨床數(shù)據(jù)。截至2018年11月11日，I期臨床試驗納入15例NSCLC患者，6例男性，9例女性，中位年齡63歲，所有患者均接受過EGFRTKIs治療，14例使用過二線及以上TKI類藥物，6例接受過化療。15例患者接受3個劑量水平（32、48、64mg·kg-1）U3-1402治療，5例停止治療，其中4例因疾病進(jìn)展，1例因不良事件。在13例可評估患者中，除1例外，12例患者腫瘤均有縮小，中位縮小比例為29%（腫瘤縮小范圍10%~67%）。超過20%患者出現(xiàn)的治療不良事件為惡心（60%）、嘔吐（40%）、疲勞（33%）、食欲減退（27%）和脫發(fā)（20%）；Gr≥3的TEAE為惡心（67%，Gr3）、缺氧（67%，Gr3）、血小板計數(shù)減少（13.3%，Gr4）。Jnne等在2019年5月底召開的ASCO大會上更新了U3-1402治療EGFR TKI耐藥突變NSCLC的I期臨床數(shù)據(jù)。截至2019年2月25日，I期臨試驗納入了23例NSCLC患者，9例男性，14例女性，中位年齡63歲，所有患者均接受過EGFR TKI治療，21例使用過奧希替尼，10例接受過化療。23例患者接受4個劑量水平（32、48、56、6.4mg·kg-1）U3-1402治療，7例退出治療。在16例可供評估患者中，15例使用過奧希替尼，接受U3-1402治療后，16例患者腫瘤均有縮小，中位縮小比例為29%（腫瘤縮小范圍3%~80%），疾病控制率達(dá)100%。23例可供評估患者的安全性數(shù)據(jù)顯示，U3-1402具有可控的安全性，中位治療暴露時間為105d，超過30%的患者出現(xiàn)的TEAE為惡心（60.9%）、疲勞（39.1%）、嘔吐（34.7%）、食欲下降（30.4%）和血小板計數(shù)減少（30.4%）。
2、拓展適應(yīng)證臨床研究
U3-1402治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌的I/II期臨床研究（NCT02980341）分為劑量遞增、劑量發(fā)現(xiàn)和劑量擴(kuò)展三部分，其中劑量遞增基于DLT并由連續(xù)重新評估方法指導(dǎo)。該研究旨在確定U3-1402的安全性和耐受性，耐受劑量和第２階段的推薦劑量。招募人群為局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。Kogawa等于2018年6月公布了一項轉(zhuǎn)移性乳腺癌的I/II期臨床試驗數(shù)據(jù)。截至2017年12月28日，I/II期臨床試驗納入21例乳腺癌患者，女性，中位年齡59歲，ECOG0~1。21例患者接受U3-1402劑量水平介于1.6~8.0mg·kg-1。在21名可評估的患者中，客觀緩解率為33%，DCR為95%。3例患者因疾病進(jìn)展停藥，1例患者因2級肺炎停藥。最常見的治療相關(guān)不良反應(yīng)為惡心（71.4%）、嘔吐（47.6%）和食欲下降（47.6%）。Yonemori等于2019年5月更新了一項轉(zhuǎn)移性乳腺癌的I/II期臨床試驗數(shù)據(jù)。截至2018年11月6日，42例乳腺癌患者，中位年齡54.5歲，劑量遞增試驗34例，劑量發(fā)現(xiàn)試驗8例，其中21例患者已停止治療。在42例可評估的患者中，ORR為42.9%，DCR為90.5%。中位治療暴露時間為7.6個月，14例患者出現(xiàn)嚴(yán)重的TEAE，7例與藥物有關(guān)，1例患者因TEAE而停止治療，沒有患者因TEAE死亡。≥3級TEAE包括血小板減少癥（35.7%）、中性粒細(xì)胞減少癥（28.6%）、白細(xì)胞減少癥（21.4%）和貧血癥（16.7%）。
參考文獻(xiàn)
[1]劉連奇,潘興泉,蘇錚,周辛波.靶向HER3的在研抗體偶聯(lián)藥物——U3-1402[J].臨床藥物治療雜志,2019,17(09):1-4.