背景及概述^[1]

鹽酸坦索羅辛（tamsulosinhydrochloride），化學(xué)名為(R)-5-[2-[[2-(2-乙氧基苯氧基)乙基]-氨基]丙基]-2-2甲氧基苯磺酰胺鹽酸鹽，CAS:106133-20-4，是第三代超選擇性長效α1的抑制劑，由日本山之內(nèi)制藥研發(fā)成功，1992年7月獲FDA批準(zhǔn)上市，商品名Harnal（哈樂），此后與勃林格殷格翰、雅培公司共同銷售鹽酸坦索羅辛，于1997年獲FDA批準(zhǔn)，商品名Flomax。該藥能特異地抑制前列腺平滑肌的收縮，迅速緩解良性前列腺增生癥臨床癥狀，療效好，不良反應(yīng)更少，上市后銷售額快速增長，是目前國內(nèi)外暢銷品種。

制備^[1-2]

報(bào)道一、

一種鹽酸坦索羅辛的合成方法，所述的方法按以下步驟進(jìn)行：

（1）縮合反應(yīng)：在1000ml反應(yīng)瓶中，加入RMBS（39.3g，98%，物質(zhì)的量為0.245mol），EPEB0.245mol，氫氧化鉀0.3675mol和乙腈，其中乙腈的用量為RMBS和EPEB總質(zhì)量的3倍，升溫至40℃，反應(yīng)15h，然后降溫、過濾，濾液減壓蒸餾回收乙腈，得縮合物中間體53.2g，見表1，縮合物中間體的純度94.8%，收率為93.5%（以RMBS質(zhì)量為基準(zhǔn)），縮合物中間體無須純化直接進(jìn)行下一步氫化反應(yīng)；

（2）氫化反應(yīng)：取縮合物中間體50g，在1000ml不銹鋼氫化反應(yīng)釜中加入縮合物中間體質(zhì)量3倍的乙醇（150g）作為溶劑，加入含鈀5%的鈀碳催化劑2.5g，分別用氮?dú)夂蜌錃庵脫Q3次，再緩慢升溫到30℃，通氫反應(yīng)的壓力0.5Mpa，反應(yīng)10h后降溫，濾去催化劑，濾液減壓回收乙醇，所得固體用200ml純化水打漿，洗滌，過濾，濾餅經(jīng)真空干燥得類白色坦索羅辛游離堿38.6g，純度為96.3%，收率為98.0%，重復(fù)步驟（1）和步驟（2）獲得足量的坦索羅辛游離堿備用；

（3）成鹽反應(yīng)：取坦索羅辛游離堿142.0g，加入乙醇568g，加到2000ml反應(yīng)瓶中，攪拌升溫至30℃溶解，緩慢滴加工業(yè)鹽酸，至反應(yīng)液pH=2.0，反應(yīng)6h后降溫，抽濾，濾餅用乙醇洗滌，干燥得鹽酸坦索羅辛124.7g，純度99.5%，收率為83.3%（以坦索羅辛游離堿計(jì)）。

報(bào)道二、

(1)R-坦索羅辛游離堿的制備

將R-(-)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺鹽酸鹽(280g；1mol)、鄰乙氧基苯氧乙基溴(245g；1mol)、碳酸鉀(276g；2mol)加入到4200ml水中，在90℃下，保溫反應(yīng)7小時(shí)，反應(yīng)完畢后，冷至室溫，抽濾，濾餅用500ml水洗滌、500ml甲醇洗滌，干燥得到281.8g的R-坦索羅辛游離堿，將280g的R-坦索羅辛游離堿加入到2800ml無水甲醇中，加熱溶解，緩慢降溫至25℃，攪拌析晶9小時(shí)，過濾，500ml無水甲醇洗滌，干燥后得到242.2g的R-坦索羅辛游離堿(HPLC純度99.82％，光學(xué)純度(手性HPLC)：S-坦索羅辛：0.057％)。

(2)R-鹽酸坦索羅辛的制備

將240g高純度R-坦索羅辛游離堿加入到1900ml無水甲醇中，在60-70℃下，攪拌溶解，滴加鹽酸調(diào)節(jié)PH值至1-2，于60℃下，保溫?cái)嚢?小時(shí)，反應(yīng)完畢后，冷至0℃，攪拌3小時(shí)，抽濾，濾餅500ml無水甲醇洗滌，得到239g的R-鹽酸坦索羅辛(HPLC純度99.90％，光學(xué)純度(手性HPLC)：S-坦索羅辛：0.053％)。

參考文獻(xiàn)

[1][中國發(fā)明,中國發(fā)明授權(quán)]CN201310461289.2一種鹽酸坦索羅辛的合成方法

[2][中國發(fā)明,中國發(fā)明授權(quán)]CN201610894545.0制備穩(wěn)定的鹽酸坦索羅辛的方法