557795-19-4
中文名稱(chēng)
蘇尼替尼
英文名稱(chēng)
Sunitinib
CAS
557795-19-4
分子式
C26H31FN4O6
MDL 編號(hào)
MFCD08273555
分子量
514.55
MOL 文件
557795-19-4.mol
更新日期
2024/12/30 08:55:36
557795-19-4 結(jié)構(gòu)式
基本信息
中文別名
N-(2-(二乙基氨基)乙基)-5-((Z)-(5-氟-1,2-二氫-2-氧代-3H-吲哚-3-亞基)甲基)-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺舒尼替尼
蘇尼替尼
多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑
舒馬替尼
蘋(píng)果酸蘇尼替尼
舒林替尼堿
舒林替尼蘋(píng)果酸鹽
英文別名
n-(2-(diethylamino)ethyl)-5-((z)-(5-fluoro-1,2-dihydro-2-oxo-3h-indol-3-ylidene)methyl)-2,4-dimethyl-1h-pyrrole-3-carboxamidesunitinib
SUNITINIB-D4
SUNITINIB MALEATE
SUNITINIB BASE
1H-Pyrrole-3-carboxamide, N-[2-(diethylamino)ethyl]-5-[(Z)-(5-fluoro-1,2-dihydro-2-oxo-3H-indol-3-ylidene)methyl]-2,4-dimethyl-
SUNITINIBMALEATE(FORR&DONLY)
N-(2-diethylaminoethyl)-5-[(Z)-(5-fluoro-2-oxo-1H-indol-3-ylidene)meth yl]-2,4-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxamide
Sunitinib malate(TINIBS)
N-(2-(Diethylamino)ethyl)-5-((Z)-(5-fluoro-1,2-dihydro-2-oxo-3H-indol-3-ylidene)methyl)-2,4-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxamide
N-(2-(diethylamino)ethyl)-5-formyl-2,4-dimethyl-1H- pyrrole-3-carboxamide
N-[2-(Diethylamino)ethyl]-5-[(Z)-(5-fluoro-2-oxo-1,2- dihydro-3H-indol-3-ylidene)methyl]-2,4-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxamide
Sunitinib malate for research
N-[2-(Diethylamino)ethyl]-5-[(Z)-(5-fluoro-1,2-dihydro-2-oxo-3H-indol-3-ylidene)methyl]-2,4-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxamide Maleate
SU-11248
N-[2-(Diethylamino)ethyl]-5-[(Z)-(5-fluoro-1,2-dihydro-2-oxo-3H-indol-3-ylidene)methyl]-2,4-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxamide Malate
所屬類(lèi)別
原料藥：替尼類(lèi)抗腫瘤藥物理化學(xué)性質(zhì)
熔點(diǎn)189-191°C
沸點(diǎn)572.1±50.0 °C(Predicted)
密度1.2
閃點(diǎn)299.8℃
儲(chǔ)存條件Sealed in dry,2-8°C
溶解度可溶于氯仿（少許）、甲醇（少許）
酸度系數(shù)(pKa)8.5(at 25℃)
形態(tài)固體
顏色黃色至深橙色
CAS 數(shù)據(jù)庫(kù)557795-19-4(CAS DataBase Reference)
安全數(shù)據(jù)
警示詞警告
危險(xiǎn)性描述H302-H315-H319-H332-H335
防范說(shuō)明P280-P305+P351+P338-P310
安全說(shuō)明24/25
海關(guān)編碼29337900
毒害物質(zhì)數(shù)據(jù)557795-19-4(Hazardous Substances Data)
常見(jiàn)問(wèn)題列表
簡(jiǎn)介
舒尼替尼又稱(chēng)蘋(píng)果酸舒尼替尼、索坦，是一種多靶點(diǎn)的酪氨酸激酶抑制劑，作用于PDGFRα、PDGFRβ、VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、KIT、FLT3、CSF-1R和RET等多個(gè)靶點(diǎn)，抑制腫瘤細(xì)胞RTKs表達(dá)失調(diào)和抗腫瘤血管生成。代謝依賴細(xì)胞色素P450酶。 適用于胃腸間質(zhì)瘤對(duì)伊馬替尼耐藥或者治療后進(jìn)展者，或用于腎細(xì)胞癌的治療。藥理作用
舒尼替尼是一種能抑制多個(gè)受體酪氨酸激酶(RTK)的小分子物質(zhì)，其中某些受體酪氨酸激酶參與腫瘤生長(zhǎng)、病理性血管形成和腫瘤轉(zhuǎn)移的過(guò)程。通過(guò)對(duì)舒尼替尼抑制各種激酶(80多種激酶)的活性進(jìn)行評(píng)價(jià)，證明舒尼替尼可抑制血小板衍生生長(zhǎng)因子受體(PDGFα和 PDGFRβ)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體(VEGFR1、VEGFR2和VEGFR3)、干細(xì)胞因子受體(KIT)、Fms 樣酪氨酸激酶-3(FLT3)、1型集落刺激因子受體(CSF-1R)和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞系衍生的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子受體(RET)。生化和細(xì)胞測(cè)定證實(shí)舒尼替尼能抑制這些受體酪氨酸激酶(RTK)的活性，并在細(xì)胞增殖測(cè)定中證明了舒尼替尼的抑制作用。生化和細(xì)胞測(cè)定表明主要代謝物與舒尼替尼活性相似。在表達(dá)受體酪氨酸激酶靶點(diǎn)的腫瘤模型的體內(nèi)試驗(yàn)中，舒尼替尼能抑制多個(gè)受體酪氨酸激酶(PDGFR β、VEGFR2 、KIT) 的磷酸化進(jìn)程;在某些動(dòng)物腫瘤模型中顯示出抑制腫瘤生長(zhǎng)或?qū)е履[瘤消退，和(或)抑制腫瘤轉(zhuǎn)移的作用。體外試驗(yàn)結(jié)果表明，蘋(píng)果酸舒尼替尼能抑制靶向受體酪氨酸激酶(PDGFR、RET 或KIT)表達(dá)失調(diào)的腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，體內(nèi)試驗(yàn)結(jié)果表明其能抑制PDGFRβ和VEGFR2依賴的腫瘤血管形成。
適應(yīng)癥
用于甲磺酸伊馬替尼治療失敗或不能耐受的胃腸間質(zhì)瘤及不能手術(shù)的晚期腎細(xì)胞癌。用法用量
治療惡性胃腸間質(zhì)瘤和腎細(xì)胞癌晚期的推薦劑量: 50mg，每日1次，口服；服藥4周，停藥2周。6周為一周期。逐漸調(diào)整劑量至12.5mg/d。同用強(qiáng)效細(xì)胞色素酶P450抑制劑時(shí)應(yīng)減量，同用強(qiáng)效細(xì)胞色素酶P450誘導(dǎo)劑時(shí)應(yīng)加量。與食物同服或不同服均可。不良反應(yīng)
1. 心血管系統(tǒng)：可見(jiàn)高血壓、左室功能障礙。2. 代謝及內(nèi)分泌系統(tǒng)：可見(jiàn)甲狀腺功能減退(4%～36%)、腎上腺功能不全、高血鈉、低血鉀、促甲狀腺素水平升高。
3. 呼吸系統(tǒng)：可見(jiàn)鼻出血、咯血、肺出血(包括致死性肺出血)。
4. 肌肉骨骼系統(tǒng)：可見(jiàn)肌痛(14%)。
5. 泌尿生殖系統(tǒng)：可見(jiàn)尿黃、血清肌酐異常、生殖器出血。
6. 肝臟：可出現(xiàn)肝功能試驗(yàn)異常。
7. 胃腸道：可出現(xiàn)嚴(yán)重胃腸道并發(fā)癥，也可出現(xiàn)食欲缺乏(33%)、黏膜感染性疾病(29%)、味覺(jué)改變(21%)、口腔疼痛(6%)、齒齦出血、便秘、腹瀉、胃腸道穿孔、脂酶水平升高、直腸出血、血清淀粉酶升高、上消化道出血、胰腺炎(罕見(jiàn))。
8. 血液：可見(jiàn)中性粒細(xì)胞減少(53%)、淋巴細(xì)胞減少(38%)、血小板減少(38%)、貧血(26%)、出血(胃腸道間質(zhì)瘤和轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌患者中的發(fā)生率分別為18%和26%)、腫瘤出血(3%)。
9. 皮膚：可見(jiàn)皮膚變黃(30%)、手足綜合征(14%)、皮疹(14%)、頭發(fā)變色、甲下出血、傷口出血。其中頭發(fā)和皮膚變色為可逆的。
10. 其他：可見(jiàn)衰弱(22%)、疲乏、發(fā)熱。
藥物相互作用
1. 與CYP3A4系強(qiáng)抑制劑(例如酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素、阿扎那韋、印地那韋、萘法唑酮、那非那韋、利托那韋、沙奎那韋、泰利霉素、伏立康唑)同時(shí)應(yīng)用時(shí)，可增加舒尼替尼濃度。葡萄柚也可增加舒尼替尼的血藥濃度。如果必須與CYP3A4 強(qiáng)抑制劑同時(shí)應(yīng)用，需要考慮降低本品劑量。2. 與CYP3A4誘導(dǎo)劑(例如地塞米松、苯妥英、卡馬西平、利福平、利福布汀、利福噴汀、苯巴比妥、貫葉連翹)同時(shí)應(yīng)用時(shí)，可降低舒尼替尼濃度。貫葉連翹可能會(huì)突然降低舒尼替尼的血藥濃度，患者在接受舒尼替尼治療時(shí)不能同時(shí)服用貫葉連翹。如果必須與CYP3A4 誘導(dǎo)劑同時(shí)應(yīng)用，需要考慮增加本品劑量。
3. 對(duì)人肝微粒體和肝細(xì)胞CYP 亞型(CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP3A4/5 和CYP4A9/11)的體外研究表明，舒尼替尼和其主要活性代謝物不會(huì)與依賴這些酶代謝的藥物發(fā)生有臨床意義的相互作用。
優(yōu)勢(shì)
1.最新靶向治療藥物，雙通道、多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑；2.抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)、阻斷腫瘤生長(zhǎng)所需血液和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)供給；
3.顯著延長(zhǎng)總體生存期、有效改善主客觀癥狀和體征；
4.廣泛用于腎細(xì)胞癌、胃腸間質(zhì)瘤、肺癌、肝癌等實(shí)體瘤；
5.依從性好、不良反應(yīng)輕、口服方便。
生物活性
Sunitinib (SU11248) 是一種多靶點(diǎn) RTK 抑制劑，以VEGFR2(Flk-1)和PDGFRβ為靶點(diǎn)，IC50為80 nM 和 2 nM，對(duì)c-Kit也有抑制作用。Sunitinib 還是 IRE1α 的自磷酸化活性的劑量依賴性抑制劑。 舒尼替尼可誘導(dǎo)自噬和細(xì)胞凋亡。靶點(diǎn)
| Target | Value |
|
FLT3
(Cell-free assay) | |
|
c-Kit
(Cell-free assay) | |
|
PDGFRβ
(Cell-free assay) | 2 nM |
|
VEGFR2
(Cell-free assay) | 80 nM |
體外研究
Sunitinib能夠有效抑制Kit 和FLT-3。 Sunitinib是VEGFR2 (Flk1) 和 PDGFRβ有效的ATP競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，K i 分別為9 nM 和8 nM，作用于VEGFR2和 PDGFR比作用于FGFR-1，EGFR，Cdk2，Met，IGFR-1，Abl，和src選擇性高10倍多。在血清饑餓的表達(dá)VEGFR2 或PDGFRβ的NIH-3T3細(xì)胞中，Sunitinib抑制VEGF依賴性VEGFR2磷酸化和PDGF依賴性PDGFRβ磷酸化，IC50分別為10 nM和10 nM。對(duì)于過(guò)表達(dá)PDGFRβ或PDGFRα的NIH-3T3細(xì)胞，Sunitinib抑制VEGF對(duì)其誘導(dǎo)的增殖，IC50 分別為39 nM和69 nM。 Sunitinib抑制野生型FLT3，F(xiàn)LT3-ITD，和FLT3-Asp835磷酸化，IC50分別為250 nM，50 nM，和30 nM。Sunitinib抑制MV4;11 和OC1-AML5細(xì)胞的增殖，IC50分別為8 nM和14 nM，并以劑量依賴的方式誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。
體內(nèi)研究
與實(shí)質(zhì)性，選擇性抑制VEGFR2 或PDGFR在體內(nèi)磷酸化與信號(hào)傳導(dǎo)一致，Sunitinib (20-80 mg/kg/day)對(duì)各種腫瘤異種移植模型，包括HT-29，A431，Colo205，H-460，SF763T，C6，A375，或MDA-MB-435表現(xiàn)出廣泛有效的劑量依賴性抗腫瘤活性。Sunitinib以80 mg/kg/day的劑量給藥21天，導(dǎo)致8只小鼠中6只完全的腫瘤消退，并且在治療結(jié)束后，110天的觀察期內(nèi)腫瘤不會(huì)再生。第二輪使用Sunitinib治療依然能夠有效抗腫瘤，但是不能完全恢復(fù)到第一輪治療的情況。Sunitinib治療導(dǎo)致腫瘤MVD顯著下降，在SF763T神經(jīng)膠質(zhì)瘤中減少~40%。SU11248治療導(dǎo)致表達(dá)熒光素酶的PC-3M異種移植物額外的腫瘤生長(zhǎng)被完全抑制，盡管腫瘤大小沒(méi)有減少。 在FLT3-ITD 骨髓移植模型中，Sunitinib治療(20 mg/kg/day)顯著抑制皮下MV4;11 (FLT3-ITD)異種移植物的生長(zhǎng)，并延長(zhǎng)生存。