4759-48-2
中文名稱(chēng)
異維 A 酸
英文名稱(chēng)
Isotretinoin
CAS
4759-48-2
EINECS 編號(hào)
225-296-0
分子式
C20H28O2
MDL 編號(hào)
MFCD00079542
分子量
300.44
MOL 文件
4759-48-2.mol
更新日期
2025/01/25 16:49:39
4759-48-2 結(jié)構(gòu)式
基本信息
中文別名
3,7-二甲基-9-(2,6,6-三甲基環(huán)己烯)-2-順,4-反,6-反,8-反式壬四烯酸異維 A 酸
保膚靈
異維A酸
異維甲酸
標(biāo)準(zhǔn)品
13-順式維甲酸
13-順式視黃酸(異維A酸)
(2Z,4E,6E,8E)-3,7-二甲基-9-(2,6,6-三甲基-1'環(huán)己烯-1-基)-2,4,6,8-壬四烯酸
13-順式維A酸
泰爾絲
異曲替酯
英文別名
13-CIS-RETINOIC ACID13-cis-vitamin a acid
3,7-dimethyl-9-(2,6,6-trimethyl-1-cyclohexen-1-yl)-2-cis-4-trans-6-trans-8-trans-nonatetraenoic acid
3,7-DIMETHYL-9-(2,6,6-TRIMETHYL-1-CYCLOHEXEN-1-YL)-2Z,4E,6E,8E-NONATETRANENOIC ACID
ISOTRETINOIN
(L)-ISOTRETINOIN
RETINOIC ACID, 13-CIS-
13-cis-ra
13-cis-retinoicaci
13-ra
accutane
Isoretinoin
isotrex
neovitaminaacid
ro-4-3780
ro4-3780
roaccutane
teriosal
Lsotretinoin
ISOTRETINOIN, USP STANDARD
所屬類(lèi)別
藥物: 其它藥物: 皮膚用藥物理化學(xué)性質(zhì)
外觀性狀從異丙醇得到橙紅色片狀結(jié)晶，熔點(diǎn)174～175℃。UV最大吸收：354nm(ε39800)。急性毒性LD50(20天)小鼠，大鼠(mg/kg)：904，901腹腔注射；3389＞4000口服。
熔點(diǎn)172-175 °C(lit.)
沸點(diǎn)381.66°C (rough estimate)
密度1.0597 (rough estimate)
折射率1.4800 (estimate)
儲(chǔ)存條件−20°C
溶解度Practically insoluble in water, soluble in methylene chloride, slightly soluble in ethanol (96 per cent). It is sensitive to air, heat and light, especially in solution. Carry out all operations as rapidly as possible and avoid exposure to actinic light; use freshly prepared solutions.
酸度系數(shù)(pKa)4.76±0.33(Predicted)
形態(tài)精細(xì)結(jié)晶粉末
顏色黃橙色至橙色
生物來(lái)源synthetic
水溶解性insoluble
最大波長(zhǎng)(λmax)354nm(EtOH)(lit.)
Merck14,5228
穩(wěn)定性穩(wěn)定，但可能對(duì)空氣和光敏感。易燃。與強(qiáng)氧化劑不相容。
InChIKeySHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N
CAS 數(shù)據(jù)庫(kù)4759-48-2(CAS DataBase Reference)
EPA化學(xué)物質(zhì)信息Isotretinoin (4759-48-2)
安全數(shù)據(jù)
警示詞危險(xiǎn)
危險(xiǎn)性描述H315-H319-H335-H360
防范說(shuō)明P201-P302+P352-P305+P351+P338-P308+P313
危險(xiǎn)品標(biāo)志T
危險(xiǎn)類(lèi)別碼R61-R36/37/38
安全說(shuō)明S53-S26-S36/37/39-S45-S37/39
WGK Germany3
RTECS號(hào)VH6440000
TSCAYes
海關(guān)編碼29362100
毒害物質(zhì)數(shù)據(jù)4759-48-2(Hazardous Substances Data)
應(yīng)用領(lǐng)域
用途一
用于治療嚴(yán)重痤瘡等癥用途二
為維生素A類(lèi)藥物，有強(qiáng)而快抑制皮膚腺細(xì)胞的增生和分化過(guò)程的功能，對(duì)嚴(yán)重節(jié)狀囊性痤瘡有高效。本品腸胃吸收較好，而局部用藥無(wú)效。用于其它藥物治療無(wú)效的嚴(yán)重痤瘡、囊腫性痤瘡、聚會(huì)性痤瘡，對(duì)酒渣鼻、魚(yú)鱗病、毛囊角化癥及毛發(fā)紅糠疹等皮膚疾患也有一定的效果。用途三
用于嚴(yán)重痤瘡等。制備方法
方法一
β-紫羅蘭酮和乙基氯化鎂反應(yīng)后，再和三苯膦反應(yīng)形成三苯基鐫鹽，然后和環(huán)戊烯酮衍生物反應(yīng)，生成異維A酸及其8Z異構(gòu)體。其8Z異構(gòu)體分離后，經(jīng)硝酸鈀作用異構(gòu)化為異維A酸。
上下游產(chǎn)品信息
上游原料
三苯基膦紫羅蘭酮乙基氯化鎂環(huán)戊烯酮硝酸鈀正丁基鋰二異丙胺3-甲基-5-(2,6,6-三甲基-1-環(huán)己烯-1-基)-2,4-戊二烯醛3,4,5-三氟苯甲酸甲酯3,3-二甲基丙烯酸甲酯維A酸碘甲烷下游產(chǎn)品
常見(jiàn)問(wèn)題列表
藥理作用
異維A酸屬第一代維A酸，是全反式維A酸的立體異構(gòu)體?？诜哂锌褂椭饔?，對(duì)嚴(yán)重痤瘡有特殊療效。作用機(jī)制如下：① 具有縮小皮脂腺、抑制皮脂腺活性、減少皮脂腺分泌的作用，從而抑制依賴(lài)脂質(zhì)環(huán)境生長(zhǎng)的痤瘡丙酸桿菌的繁殖。
② 具有抗角化、抑制表皮細(xì)胞過(guò)度增殖和促進(jìn)其分化作用，可減輕毛囊口和皮脂腺導(dǎo)管的角化。
③ 還可影響單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞功能，抑制中性粒細(xì)胞的趨化而具有抗炎活性。
④ 選擇性地結(jié)合維A酸核受體而發(fā)揮治療作用。抑制痤瘡短棒桿菌的增殖，在低劑量時(shí)有免疫刺激作用，高劑量時(shí)有免疫抑制作用。
⑤ 能抑制皮膚中膠原酶和明膠酶的形成，并能抑制鳥(niǎo)氨酸脫羧酶的活性。因鳥(niǎo)氨酸脫羧酶的誘導(dǎo)可在皮膚突變中起主要作用，故異維A酸也可以抑制腫瘤的發(fā)生。
⑥ 局部用藥時(shí)，本品作用機(jī)制與維A酸相似，可誘導(dǎo)表皮細(xì)胞增生，促進(jìn)表皮細(xì)胞顆粒層向角質(zhì)層分化，調(diào)節(jié)毛囊皮脂上皮角化異常過(guò)程角質(zhì)栓，從而發(fā)揮治療作用。
圖1為異維A酸結(jié)構(gòu)式。
理化性質(zhì)
黃色或橘紅色結(jié)晶性粉末或結(jié)晶，不溶于水，微溶于乙醇，極微溶于乙醚，溶于氯仿。藥代動(dòng)力學(xué)
本品口服后吸收迅速，2～4小時(shí)達(dá)血藥濃度峰值，口服生物利用度低，餐后用藥可增加生物利用度。與血漿蛋白結(jié)合率大于99%。主要在肝臟或腸壁代謝，以原形及代謝產(chǎn)物進(jìn)入腸肝循環(huán)，未經(jīng)改變的原形藥從糞便排出，代謝產(chǎn)物經(jīng)尿排出。消除半衰期為10～20小時(shí)。適應(yīng)證
1. 異維A酸是難治性痤瘡的首選藥物，特別是對(duì)傳統(tǒng)治療無(wú)效的嚴(yán)重結(jié)節(jié)性、囊腫性、炎癥性痤瘡患者有很好的療效；2. 泛發(fā)性扁平疣或疣狀表皮發(fā)育不良；
3. 角化異常性皮膚??；
4. 皮膚型紅斑狼瘡；
5. 扁平苔蘚、硬化萎縮性苔蘚。
臨床應(yīng)用
異維A酸是治療痤瘡有效的藥物，它從痤瘡發(fā)病的四個(gè)環(huán)節(jié)發(fā)揮作用，阻止了痤瘡皮損的形成：① 抑制皮脂腺分泌；② 抑制痤瘡桿菌的生長(zhǎng)；③ 抑制皮脂腺增生；④ 抗炎作用。異維A酸與維A酸受體無(wú)親和力，其發(fā)揮作用的確切機(jī)制不是十分清楚，異維A酸的抗痤瘡作用可能與它或它的代謝物具有抑制皮脂腺的增生和分化有關(guān)。減少皮脂腺體積，減少皮膚的雙氫睪酮，下調(diào)皮膚雄激素受體有關(guān)。其他的機(jī)制還有使毛囊角化減輕、抗菌作用、抗炎作用等。在20世紀(jì)80年代，異維A酸只用于嚴(yán)重的結(jié)節(jié)囊腫性痤瘡中，現(xiàn)在異維A酸也用于一些不很?chē)?yán)重的痤瘡中，這些患者常常對(duì)常規(guī)治療不敏感，特別是一些長(zhǎng)期用抗生素的患者，痤瘡桿菌已對(duì)多種藥物(如紅霉素、四環(huán)素)產(chǎn)生了耐藥性。另外也可用于一些易于產(chǎn)生瘢痕的痤瘡患者的治療中。開(kāi)始用異維A酸治療痤瘡時(shí)，所采用的劑量偏大，為1 mg/(kg·d)，但大多數(shù)患者由于藥物不良反應(yīng)而依從性差。后來(lái)發(fā)現(xiàn)0.5 mg/(kg·d)也可以得到相似的治療效果，為了達(dá)到合適的累積量，可以將藥物使用時(shí)間延長(zhǎng)。異維A酸的累積劑量的計(jì)算方法為服用藥物的總量除以患者體重(mg/kg)，一般來(lái)說(shuō)，當(dāng)累積劑量達(dá)到120mg/kg時(shí)，病情不易反復(fù)。服用的最大累積量一般不超過(guò)150mg/kg。由于藥物在體內(nèi)有一段滯留時(shí)間，故停藥后一些患者的病情仍在繼續(xù)好轉(zhuǎn)，所以維持治療不必要一直到所有皮損消退。大約1/3患者需要再次治療(由于病情持續(xù)存在或再發(fā))。對(duì)異維A酸抵抗的兩種情況為閉合性粉刺和小囊腫性痤瘡。在治療開(kāi)始的1～2周，一些患者的皮損會(huì)加重，有些囊腫性痤瘡會(huì)變?yōu)榛撔匀庋磕[樣皮損。這是由于服用異維A酸后皮膚的正常屏障功能受到破壞，金黃色葡萄球菌的定植數(shù)量增多造成的。若女性對(duì)異維A酸治療抵抗或反復(fù)發(fā)作應(yīng)注意觀察患者是否有多毛，月經(jīng)周期是否正常，檢查卵巢和腎上腺功能。腎上腺功能異?；?α-還原酶高表達(dá)水平都可以導(dǎo)致這種情況發(fā)生。
毒性
(1) 皮膚黏膜的不良反應(yīng)： 這是口服異維A酸最常見(jiàn)的不良反應(yīng)，口服劑量越大，不良反應(yīng)發(fā)生率越高。以唇炎最常見(jiàn)，發(fā)生率為100%，表現(xiàn)為口唇黏膜干燥、皸裂、脫皮、出血，類(lèi)似剝脫性皮炎; 近30%～50%病人鼻腔黏膜干燥，出血，可逆性脫發(fā)，皮膚干燥瘙癢、眼干燥，尤以過(guò)敏體質(zhì)及干燥癥病人明顯，戴隱形眼鏡者不宜使用或應(yīng)用本品期間不宜戴隱形眼鏡。(2) 致畸作用： 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明口服異維A酸能導(dǎo)致發(fā)育畸形、流產(chǎn)和死胎。在胎兒器官形成的早期給藥，可導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)和心血管系統(tǒng)的發(fā)育異常；孕晚期給藥可導(dǎo)致胎兒肢體短缺、泌尿系統(tǒng)缺陷。
(3) 對(duì)骨骼的影響： 長(zhǎng)期應(yīng)用異維A酸可引起骨肥大、肌腱韌帶鈣化、骨質(zhì)疏松、骨骺閉鎖，從而影響兒童和青少年的成長(zhǎng)。以骨肥大、肌腱韌帶鈣化最為常見(jiàn)，其發(fā)生率與藥物劑量和用藥時(shí)間有關(guān)。以每天每千克體重1～2mg劑量和療程4～5個(gè)月口服異維A酸治療痤瘡時(shí)，約有10%的病人可檢出骨肥大。
(4) 對(duì)精神活動(dòng)的影響： 患痤瘡的人精神上常比較郁悶或有抑郁傾向，服用異維A酸后，會(huì)加重這種傾向。有文獻(xiàn)報(bào)道從1982年異維A酸上市以來(lái)至2000年5月，美國(guó)食品與藥品管理局 (FDA) 已經(jīng)報(bào)告有431例服用異維A酸后發(fā)生精神異常，其中37位病人自殺，110位病人出現(xiàn)情緒抑郁、有自殺念頭或自殺傾向而住院，284位病人情緒抑郁但未住院?？诜惥SA酸對(duì)精神活動(dòng)的影響與藥物的使用時(shí)間相關(guān)；停約后或進(jìn)行精神治療可使癥狀減輕; 再次用藥后可使癥狀出現(xiàn)或加重。
(5) 實(shí)驗(yàn)室檢查異常： 口服異維A酸能引起血清內(nèi)甘油三酯和膽固醇升高。
藥物相互作用
1.與華法林合用，可增強(qiáng)后者作用。2.與阿維A酯、維A酯或維A酸合用，可增加不良反應(yīng)的發(fā)生率和嚴(yán)重程度。
3.與甲氨蝶呤合用，可因后者血藥濃度增加而加重對(duì)肝臟的損害。
4.與四環(huán)素合用，可導(dǎo)致大腦假性腫瘤而引起良性腦壓升高，臨床表現(xiàn)為伴有頭痛的高血壓、眩暈和視覺(jué)障礙。
5.與卡馬西平合用，可導(dǎo)致后者的血藥濃度下降。
6.與光敏感藥物合用，可加重光敏感作用。
本文有關(guān)痤瘡治療藥物異維A酸的藥理作用，適應(yīng)癥，藥代動(dòng)力學(xué)，毒性，不良反應(yīng)等信息由Chemicalbook的曉楠編輯整理。（2015-09-23）
禁忌證
1. 孕婦、哺乳期、嚴(yán)重肝腎功能異常者。2. 高脂血癥、糖尿病、嚴(yán)重骨質(zhì)疏松癥慎用。
3. 避免與維生素A、四環(huán)素、阿司匹林同服。
不良反應(yīng)
1. 皮膚黏膜改變，包括唇炎口干、面部紅斑、眼干、眼結(jié)膜炎等；2. 長(zhǎng)期應(yīng)用可引起肝、腎損害；
3. 長(zhǎng)期應(yīng)用異維A酸可引起骨質(zhì)疏松、骨骺閉鎖、骨生成遲緩等，其發(fā)生率均<15%；
4. 致畸作用是較嚴(yán)重的不良反應(yīng)之一。
制備方法
1.利用C15一膦酸烷基酯與5一羥基一4一甲基一2一呋喃酮反應(yīng)制備；
2.利用C15醛與3,3一二甲基丙烯酸酯的反應(yīng)制備；
3.利用Cl5醛與丙叉丙二酸二乙酯縮合反應(yīng)再脫羧制備；
4.利用C15-三苯基季膦鹽與5一羥基一4一甲基一2一呋喃酮反應(yīng)制備：
知名試劑公司產(chǎn)品信息
Acros Organics
13-順式視黃酸(異維A酸)13-cis-Retinoic acid, 99%(4759-48-2)
Sigma Aldrich
4759-48-2(sigmaaldrich)