1.環(huán)肽簡(jiǎn)介
  根據(jù)肽內(nèi)的兩個(gè)反應(yīng)基團(tuán)的位置，肽環(huán)化可分為四種類(lèi)型：頭對(duì)尾、頭對(duì)側(cè)鏈、側(cè)鏈對(duì)尾、側(cè)鏈對(duì)側(cè)鏈環(huán)化。肽的環(huán)化通常有助于分子內(nèi)氫鍵的形成和側(cè)鏈的取向，這些特性有助于保護(hù)極性原子免受溶劑介質(zhì)（水/脂質(zhì)）的影響，減少腸道、血液和組織的降解，降低靈活性，減少極性表面積，促進(jìn)細(xì)胞膜的滲透。
環(huán)肽的性質(zhì)常常在類(lèi)藥五規(guī)則之外。它具有顯著口服生物利用度，可提供口服給藥的便利和依從性。

2.認(rèn)識(shí)RGD環(huán)肽
  在了解RGD肽之前，我們先簡(jiǎn)單介紹一下整合素，整合素即整聯(lián)蛋白，是一類(lèi)介導(dǎo)哺乳動(dòng)物細(xì)胞黏附與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的異二聚體跨膜糖蛋白受體，由α和β亞單位組成，參與包括細(xì)胞遷移、細(xì)胞侵襲、細(xì)胞和細(xì)胞間的信號(hào)傳導(dǎo)、細(xì)胞黏附及血管新生過(guò)程等多種細(xì)胞活動(dòng)的調(diào)節(jié)，其中對(duì)整合素αvβ3的研究最為廣泛。整合素αvβ3的表達(dá)與腫瘤的遷移、血管新生、炎癥反應(yīng)、骨質(zhì)疏松等方面均有關(guān)。整合素在所有腫瘤組織、新生血管內(nèi)皮細(xì)胞膜均有高表達(dá)，整合素的表達(dá)與腫瘤遷移、血管新生等方面有關(guān)。近來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，有11種整合素能與RGD肽特異性結(jié)合，為整合素的受體拮抗多肽。所以，以RGD肽獨(dú)特的靶向作用作為治療腫瘤的新靶點(diǎn)成為腫瘤治療研究的一個(gè)熱點(diǎn)。RGD肽同時(shí)在血栓、骨組織誘導(dǎo)再生、抑制細(xì)胞粘附等方面有著重要的研究?jī)r(jià)值。
        RGD肽分為線性RGD肽和RGD環(huán)肽兩種，相比線性RGD肽，RGD環(huán)肽有著更強(qiáng)的受體結(jié)合力和受體特異性，今天我們主要介紹RGD環(huán)肽的常用類(lèi)型及合成方法。
        提起RGD環(huán)肽，我們首先想到的，肯定是Cyclo (-RGDfK), 這是最為大家所熟識(shí)的RGD環(huán)肽，其具體信息如下：

除了RGD環(huán)肽并非這么一個(gè)，根據(jù)成環(huán)的原理不同，可以分為以下幾個(gè)類(lèi)型：
（1）通過(guò)二硫鍵成環(huán)的含RGD序列的環(huán)肽

       因?yàn)镃ys側(cè)鏈的巰基可以氧化成S-S鍵而成環(huán)，所以可以利用這個(gè)特性，將含有RGD序列的多肽成化形成RGD環(huán)肽，這類(lèi)多肽通式為X1c(CRGDC)X2，其中X1, X2各為一段序列，其中的RGD通過(guò)RGD兩端的兩個(gè)C形成S-S鍵而成環(huán)，其合成思路與常規(guī)的S-S鍵氧化肽相同，都是采用固相法先將線性肽合成好，然后在液相中，利用空氣氧化法或者碘氧化法形成S-S鍵環(huán)肽。
（2）通過(guò)酰胺鍵成環(huán)的含RGD序列的環(huán)肽       最常見(jiàn)的cyclo (Arg-Ala-Asp-d-Phe-Lys)即是通過(guò)酰胺鍵成環(huán)來(lái)實(shí)現(xiàn)的，通常的做法是在G和D之間通過(guò)酰胺鍵成環(huán)。線性肽用固相合成法合成，然后在液相環(huán)境中進(jìn)行環(huán)化。這種方法是利用N端氨基酸的α-氨基與C端氨基酸的α-羧基的酰胺縮合形成酰胺鍵而成環(huán)。除了這種“頭尾”氨基和羧基成環(huán)的方式外，還有：（1）側(cè)鏈與側(cè)鏈成環(huán)，即側(cè)鏈的氨基（如Lys, Orn側(cè)鏈）與側(cè)鏈的羧基（如Asp, Glu側(cè)鏈）成環(huán)；（2）側(cè)鏈羧基（如Asp, Glu側(cè)鏈）與N端氨基酸α-氨基縮合成環(huán)。
      常見(jiàn)的cyclo (Arg-Ala-Asp-d-Phe-Lys)除了單純的環(huán)肽以外，因?yàn)樾蛄兄蠰ys側(cè)鏈有活性氨基，所以還可以通過(guò)對(duì)Lys側(cè)鏈氨基修飾而得到多種多樣的修飾cyclo (Arg-Ala-Asp-d-Phe-Lys)，比如在Lys側(cè)鏈接FTIC等熒光修飾，DOTA修飾，或者接一段肽的序列等，如Cys- (Pro)10- cyclo(RGDfK)，這些方法為RGD環(huán)肽的研究提供了多樣性選擇。
3.環(huán)肽藥物的研究進(jìn)展和應(yīng)用
      目前環(huán)肽在研藥物超過(guò)3, 000個(gè)，已上市超過(guò)30個(gè)，覆蓋腫瘤、惡病質(zhì)、糖尿病、肥胖、遺傳疾病、食欲過(guò)盛(多食癥)、便秘、胃腸道藥物、腸易功能紊亂、細(xì)菌感染、真菌感染等領(lǐng)域，以下列舉具有代表性的已上市環(huán)肽藥物：

  阿尼芬凈（anidulafungin），Launched - 2006，由美國(guó)輝瑞制藥公司開(kāi)發(fā)，是一種棘白霉素類(lèi)抗真菌藥物，用于治療念珠菌血癥及其他類(lèi)型念珠菌的感染和食管念珠菌病。該藥是真菌β-1,3-葡聚糖合成酶抑制劑，對(duì)念珠菌屬是殺菌劑，對(duì)曲霉屬是抑菌劑，在侵襲性真菌病治療中發(fā)揮重要作用。

  布美諾肽（bremelanotide），Launched - 2019，由美國(guó)Palatin技術(shù)公司研制，是MCR激動(dòng)劑，對(duì)多種受體亞型有非選擇性的激活作用，其活性依如下順序遞減:MC1R>MC4R>MC3R>MC5R>MC2R，在治療劑量范圍內(nèi)，布美諾肽與MC1R及MC4R的結(jié)合率與劑量呈正相關(guān)。該藥用于治療婦女絕經(jīng)前機(jī)能減退性欲障礙（HSDD）。


  塞美拉肽（setmelanotide），Launched - 2021，由生物制藥公司Rhythm Pharmaceuticals開(kāi)發(fā)，是一個(gè)獲得FDA批準(zhǔn)的罕見(jiàn)肥胖癥突破性藥物。該藥是黑皮質(zhì)素受體-4（MC4R）激動(dòng)劑，用于治療Alstrom綜合癥、惡病質(zhì)、缺乏瘦素、糖尿病、肥胖、遺傳疾病等。

3.1治療性藥物分子
  憑借著環(huán)肽的獨(dú)特生物活性與結(jié)合能力，環(huán)肽作為治療性藥物分子的應(yīng)用一直以來(lái)都是研究的熱點(diǎn)。近年來(lái)，眾多環(huán)肽藥物經(jīng)過(guò)藥物監(jiān)管部門(mén)批準(zhǔn)上市，已成為多肽藥物領(lǐng)域中的絕對(duì)主力，而獲批的環(huán)肽藥物多數(shù)是從天然類(lèi)似物改造而來(lái)，Huiya Zhang等人在環(huán)肽藥物的綜述中匯總了近20年來(lái)的多肽藥物批準(zhǔn)情況：



 


4. 藥物篩選
  環(huán)肽的結(jié)合特性、穩(wěn)定性以及分子的多樣性，為多肽藥物篩選提供了更多可能性，大規(guī)模環(huán)肽分子的篩選可借助于噬菌體展示技術(shù)實(shí)現(xiàn)，有報(bào)道不僅限于單環(huán)肽，雙環(huán)肽也可通過(guò)噬菌體展示技術(shù)制備，雖然噬菌體展示技術(shù)得到的分子僅限于天然核糖體氨基酸，但其多樣性可達(dá)到~109。當(dāng)然，隨著合成技術(shù)的發(fā)展，如一株一化合物（OBOC）文庫(kù)，Split & Pool（即均分與合并）合成方法等化學(xué)合成法也逐漸興起并占據(jù)重要部分，因合成方法可提供更高的分子設(shè)計(jì)便利性，如引入非天然氨基酸，特殊修飾結(jié)構(gòu)等等?？偟膩?lái)說(shuō)，環(huán)肽為選擇具有高活性和特異性的多肽藥物篩選提供了便利。

5.展望

  總的來(lái)說(shuō)，環(huán)肽為選擇具有高活性和特異性的多肽藥物篩選提供了便利。在藥物開(kāi)發(fā)中廣受關(guān)注，從而提高口服有效性和細(xì)胞穿透性。結(jié)合計(jì)算化學(xué)多肽庫(kù)、計(jì)算模擬策略，將為開(kāi)發(fā)更多有臨床價(jià)值的環(huán)肽藥物迎來(lái)新的機(jī)會(huì)； 拓展環(huán)肽藥物的適應(yīng)癥領(lǐng)域，豐富靶點(diǎn)布局，將為多肽藥物研發(fā)打開(kāi)新的大門(mén)。

公司簡(jiǎn)介：
  博欣生物始創(chuàng)于2002年，專(zhuān)注多肽合成20年，是中國(guó)首批專(zhuān)業(yè)從事多肽一站式、全方位CRO&CDMO服務(wù)的公司。公司坐落于福建漳州開(kāi)發(fā)區(qū)，擁有嚴(yán)格按照cGMP標(biāo)準(zhǔn)建立的多肽和小核酸藥物生產(chǎn)廠房，配備一大批世界先進(jìn)的多肽及核酸合成和質(zhì)量分析儀器，利用自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的高通量合成平臺(tái)及完善的藥物GMP生產(chǎn)體系，持續(xù)為海內(nèi)外的各制藥企業(yè)、生物科技公司、高等院校和科研機(jī)構(gòu)提供優(yōu)質(zhì)的多肽和核酸產(chǎn)品及CRO&CDMO服務(wù)。
我們的產(chǎn)品和服務(wù)范圍包括：

1. 定制研發(fā)多肽，新抗原多肽定制合成
2. 多肽原料藥中間體的生產(chǎn)
3. 多肽CRO和CDMO服務(wù)
4. 核酸藥物的研發(fā)
5. 化妝品多肽的生產(chǎn)及配方開(kāi)發(fā)
6. 商品化多肽庫(kù)的建立
7. 新藥研究開(kāi)發(fā)的技術(shù)支持

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