背景介紹
在過去三十年里，載脂蛋白E（Apolipoprotein E, APOE）一直被認(rèn)為是散發(fā)性阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）最重要的遺傳調(diào)控因子，它影響著AD的平均發(fā)病年齡和終生患病風(fēng)險(xiǎn)。因此APOE在AD研究領(lǐng)域近年來無疑是一顆閃耀的 “明星”。

APOE ε4 等位基因可顯著增加 AD 患病風(fēng)險(xiǎn)，而 ε2 等位基因相對(duì)于最常見的 ε3 等位基因具有保護(hù)作用。但不同種族群體之間效應(yīng)大小存在很大差異，這可能取決于全球遺傳背景、本地遺傳背景以及基因-環(huán)境相互作用等。

早期研究會(huì)把APOE 與 β-淀粉樣蛋白（amyloid β-protein , Aβ）聯(lián)系起來，但在過去十年中，越來越多的研究結(jié)果將 APOE 與其他神經(jīng)退行性蛋白病，以及衰老相關(guān)的腦部變化聯(lián)系起來，這對(duì)壽命和對(duì)病理性蛋白聚集體的抵抗力具有潛在影響。

目前新型小鼠模型和多種先進(jìn)技術(shù)，使得減輕APOE ε4增加的AD風(fēng)險(xiǎn)，或增強(qiáng)APOE ε2 的AD保護(hù)作用等一系列治療方法得以逐步實(shí)現(xiàn)。

本篇綜述總結(jié)了以上進(jìn)展，并強(qiáng)調(diào)了未來在開發(fā)以 APOE 為靶點(diǎn)的治療方法方面的研究方向。

APOE 基因座的遺傳基礎(chǔ)

APOE 基因定位于 19 號(hào)染色體 q33，是與 APOC1、APOC4 和 APOC2 相關(guān)的基因簇的一部分。APOE ε3 是人群中最常見的等位基因，約占等位基因的 80%，通常作為參考。APOE ε4 可增加患 AD 的風(fēng)險(xiǎn)，而 APOE ε2 以劑量依賴的方式對(duì)患 AD 具有保護(hù)作用，因此 APOE ε4 純合子的風(fēng)險(xiǎn)最高，而罕見的 APOE ε2 純合子的風(fēng)險(xiǎn)最低。傳統(tǒng)上，APOE ε3/ε4 個(gè)體和 APOE ε4 純合子患 AD 的風(fēng)險(xiǎn)分別被認(rèn)為比 APOE ε3 純合子高約 2 - 3 倍和 9 - 12 倍，而 APOE ε2/ε3 攜帶者的風(fēng)險(xiǎn)約為 APOE ε3 純合子的一半。目前研究發(fā)現(xiàn)APOE 基因型對(duì) AD 風(fēng)險(xiǎn)的影響大小取決于許多變量，包括種族、年齡和性別等人口統(tǒng)計(jì)學(xué)因素，以及 AD 診斷是基于臨床、神經(jīng)病理學(xué)還是生物標(biāo)志物確認(rèn)。

圖1. APOE的結(jié)構(gòu)區(qū)域和功能區(qū)域的示意圖

APOE 效應(yīng)中遺傳背景的影響

由于現(xiàn)代遺傳流行病學(xué)方法應(yīng)用于不同種族的大量人群，APOE ε4 與 AD 風(fēng)險(xiǎn)增加的劑量依賴關(guān)系以及 APOE ε2 對(duì) AD 的保護(hù)作用這一經(jīng)典觀點(diǎn)目前正在被重新定義。

比如，APOEε4 在不同種族中增加 AD 風(fēng)險(xiǎn)的程度不同，在東亞人群中風(fēng)險(xiǎn)增加最為顯著；相對(duì)于 APOE ε3 純合子，APOE ε2在西班牙裔和東亞個(gè)體中基本上沒有對(duì) AD 的保護(hù)作用，只有在存在 APOE ε4 時(shí)，APOE ε2 才在西班牙裔人群中具有保護(hù)作用。解讀與 APOE 基因型相關(guān)的不同種族患 AD 幾率差異的潛在因素，可能為預(yù)防和治療開發(fā)提供新的分子靶點(diǎn)。

APOE ε4 相關(guān) AD 風(fēng)險(xiǎn)的遺傳修飾因子

盡管 APOE ε4 純合子在大腦中 Aβ 沉積外顯率可能接近 100%，但并不等同于一定會(huì)患 AD。研究顯示，不同 APOE 基因型患輕度認(rèn)知障礙或 AD的終生風(fēng)險(xiǎn)不同。全基因組關(guān)聯(lián)研究還發(fā)現(xiàn) 80 多個(gè)其他風(fēng)險(xiǎn)和保護(hù)基因座影響 APOE ε4 純合人群的 AD 發(fā)病情況，多基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分可體現(xiàn)差異。此外，一些未被 GWAS 發(fā)現(xiàn)的 SNP，如 KLOTHO - VS 雜合性、CASP7 rs10553596 和 SERPINA3 rs4934 - A/A，也能減輕 APOE ε4 等位基因相關(guān)的 AD 風(fēng)險(xiǎn)。

APOE ε4 相關(guān) AD 風(fēng)險(xiǎn)的非遺傳修飾因子

除遺傳修飾因子外，教育程度、運(yùn)動(dòng)等非遺傳獲得性因素可調(diào)節(jié) APOE 對(duì) AD 風(fēng)險(xiǎn)的影響，解釋了不同種族間效應(yīng)差異。研究表明 APOE 基因型與這些可改變風(fēng)險(xiǎn)因素存在相互作用，如 APOE ε4 等位基因會(huì)增大單一風(fēng)險(xiǎn)因素帶來的 AD 風(fēng)險(xiǎn)，或抵消保護(hù)因素降低的 AD 風(fēng)險(xiǎn)，但并非所有流行病學(xué)研究都檢測(cè)到這種相互作用。此外，可改變風(fēng)險(xiǎn)因素在黑人和西班牙裔人群中導(dǎo)致癡呆的人群歸因分?jǐn)?shù)高于白人和亞洲人，表明存在復(fù)雜的基因組與環(huán)境相互作用。未來需要更多流行病學(xué)和臨床前研究，來證實(shí)基因與環(huán)境的相互作用并剖析其潛在機(jī)制。

APOE 與 AD 神經(jīng)病理學(xué)變化

相較 APOE ε3 純合子，攜帶 APOE ε4 會(huì)使 Aβ 斑塊負(fù)擔(dān)更高、CAA 更嚴(yán)重；APOE ε2/ε2 和 ε2/ε3 個(gè)體 Aβ 斑塊少，但易患 CAA，其中一種毛細(xì)血管 CAA 亞型與 APOE ε4 相關(guān)。APOE 對(duì) tau 蛋白纏結(jié)主要是間接影響，APOE ε2 則有直接和間接保護(hù)作用。APOE ε2/ε4 基因型研究較少，攜帶者 Aβ 斑塊負(fù)擔(dān)大、CAA 嚴(yán)重程度增加、大面積梗死幾率增加，CAA 時(shí)腦葉出血風(fēng)險(xiǎn)高，這表明 APOE ε4 功能上比 APOE ε2 更具主導(dǎo)性。

圖2. APOE在AD病理生理學(xué)中的多方面作用

APOE靶向治療藥物

圖3. 針對(duì)APOE的治療方法

1. 阻斷APOE相互作用

APOE 可促進(jìn) Aβ 寡聚化與沉積，阻斷 Aβ - APOE 相互作用頗具治療潛力。通過修飾與 APOE 作用的 Aβ 結(jié)構(gòu)域，獲得抗蛋白酶能力更強(qiáng)的小分子模擬物（小肽），在轉(zhuǎn)基因小鼠模型中，該小肽能減少 Aβ 寡聚化，減輕 Aβ 與 tau 病理。而 APOE 模擬物（如與 APOE 受體結(jié)合區(qū)同源小肽）可防止小鼠體內(nèi)微膠質(zhì)細(xì)胞反應(yīng)、Aβ 沉積及記憶缺陷，提示預(yù)防 APOE 結(jié)合 Aβ 或其受體的模擬肽或具治療可行性。

2. 提高APOE2水平

基因療法在脊髓性肌萎縮癥等神經(jīng)退行性疾病中療效已獲驗(yàn)證。多實(shí)驗(yàn)室致力于探尋在 APOE4 背景下表達(dá) APOE2 的方法。研究發(fā)現(xiàn)，通過腺相關(guān)病毒（AAV）向 Aβ 斑塊沉積且表達(dá)內(nèi)源性小鼠 Apoe 的小鼠遞送人類 APOE2，可預(yù)防甚至逆轉(zhuǎn) Aβ 斑塊沉積，而遞送 APOE4 則效果相反。且APOE2在有APOE4存在時(shí)也利于減少斑塊沉積。說明 APOE2 可減輕 APOE4 的部分負(fù)面效應(yīng)。值得一提的是，首個(gè)運(yùn)用 AAV 向 APOE4 純合子患者遞送 APOE2 的人體試驗(yàn)已開啟，雖參與者有限，但 I 期試驗(yàn)的安全性結(jié)果頗具潛力。

3. 降低APOE4水平

免疫療法：使用抗 APOE 抗體可降低大腦中 APOE4 水平。一種優(yōu)先結(jié)合未脂化 APOE4 的抗體在小鼠模型中展現(xiàn)出減少 Aβ 斑塊、腦淀粉樣血管?。?/span>CAA）及 Aβ 驅(qū)動(dòng)的 tau 播種的潛力。不過該抗體通過 Fc 結(jié)構(gòu)域刺激小膠質(zhì)細(xì)胞，可能產(chǎn)生不良脫靶效應(yīng)；

反義寡核苷酸法：采用針對(duì) APOE4 的反義寡核苷酸可降低其表達(dá)。此方法在小鼠模型中對(duì)減少 Aβ 斑塊沉積和 tau 病理有效，但給藥時(shí)機(jī)是關(guān)鍵。

4. 增加APOE脂化

除針對(duì)未脂化 APOE 的免疫療法，還有提升 APOE 脂化的嘗試。近期發(fā)現(xiàn)，上調(diào) ABCA1 的肽能增加 APOE4 脂化，減少 APOE4 基因敲除小鼠 Aβ 沉積與認(rèn)知缺陷，靶向 APOE 脂化或?yàn)橛行Н煼ā?/span>

5. 糾正APOE4構(gòu)象

APOE 異構(gòu)體因單個(gè)氨基酸差異，結(jié)構(gòu)略有不同，顯著影響其與脂質(zhì)、Aβ 及受體的結(jié)合親和力。研究者設(shè)計(jì)小分子，欲將 APOE4 構(gòu)象 “矯正” 至類似 APOE3 或 APOE2。部分小分子在早期細(xì)胞測(cè)定中已顯效，另一些仍處于開發(fā)階段。

結(jié)論與展望

盡管在過去十年的大規(guī)模全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）中發(fā)現(xiàn)了 80 多個(gè)風(fēng)險(xiǎn)位點(diǎn)，APOE 仍是AD遺傳易感性的最強(qiáng)影響因素。在明確APOE 于 AD 等神經(jīng)退行性疾病中的作用研究已獲重大進(jìn)展。生物信息學(xué)、大數(shù)據(jù)分析等技術(shù)進(jìn)步，將加深對(duì) APOE 相關(guān) AD 風(fēng)險(xiǎn)修飾因素、結(jié)構(gòu)與互作、修飾影響及異構(gòu)體效應(yīng)等領(lǐng)域的認(rèn)知，有望轉(zhuǎn)化為預(yù)防或減緩 AD 進(jìn)展的療法。

參考文獻(xiàn)

[1] Jackson RJ, Hyman BT, Serrano-Pozo A. Multifaceted roles of APOE in Alzheimer disease. Nat Rev Neurol. 2024. 20(8): 457-474.

AntibodySystem開發(fā)了一系列針對(duì)APOE以及AD等相關(guān)靶點(diǎn)的蛋白及抗體產(chǎn)品，產(chǎn)品涵蓋了與AD相關(guān)的多種生物標(biāo)志物，如β淀粉樣蛋白（Aβ）、tau蛋白等，能夠?yàn)樯窠?jīng)退行性疾病的基礎(chǔ)研究提供有力支持，助力科研人員深入探索AD的發(fā)病機(jī)制和潛在治療方法。

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