m6A

一、m6A 的神秘面紗

m6A 修飾即 N6 - 甲基腺苷修飾，是真核生物信使 RNA (mRNA) 的一種重要修飾方式。其化學(xué)結(jié)構(gòu)中，一個(gè)甲基基團(tuán)（-CH3）連接到 RNA 上的腺苷酸（A）上，形成 N6 - 甲基腺苷。其分子式為 C11H15N5O4，分子量為 281.27，具有一定的物理特性，如閃點(diǎn)為 49.3±17.7 °C，沸點(diǎn)為 162.9±23.0 °C at 760 mmHg，密度為 1.1±0.1 g/cm3 等。

m6A 標(biāo)簽通常位于 mRNA 的 3' 非翻譯區(qū)（3'UTR），但也有研究表明在其他位置也可能存在。m6A 作為一種重要的調(diào)控元件，在細(xì)胞生物學(xué)過(guò)程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。它可以通過(guò)與多種蛋白質(zhì)結(jié)合來(lái)實(shí)現(xiàn)不同的生物學(xué)功能。例如，與 poly (A) 結(jié)合蛋白（PABP）結(jié)合，促進(jìn) PABP 對(duì) mRNA 的保護(hù)和穩(wěn)定作用；與多種 RNA 結(jié)合蛋白（如 HuR、ELAVL1 等）結(jié)合，影響 mRNA 的翻譯效率和細(xì)胞定位。

m6A 修飾是動(dòng)態(tài)可逆的，可被多種酶識(shí)別和去除。其中，F(xiàn)TO、ALKBH5 等酶能介導(dǎo) m6A 的去甲基化，從而影響其在細(xì)胞中的作用和穩(wěn)定性?？偟膩?lái)說(shuō)，m6A 修飾在真核生物中普遍存在，對(duì)于細(xì)胞的生物學(xué)過(guò)程和疾病的發(fā)生發(fā)展具有重要的影響。它不僅在基因表達(dá)調(diào)控、剪接、RNA 編輯等方面扮演重要角色，還在胚胎干細(xì)胞的自我更新和分化等生物過(guò)程中起作用。例如，N6 - 甲基腺苷是一種大型蛋白質(zhì)復(fù)合物，由甲基轉(zhuǎn)移酶樣 3（METTL3）和甲基轉(zhuǎn)移酶樣 14（METTL14）催化亞基的一部分組成，在調(diào)節(jié)胚胎干細(xì)胞的自我更新和分化中發(fā)揮作用。

二、m6A 的研究進(jìn)展

植物領(lǐng)域新突破：西北農(nóng)林科技大學(xué)馬闖教授團(tuán)隊(duì)在分子進(jìn)化生物學(xué)知名期刊《Molecular Biology and Evolution》發(fā)表研究論文。該團(tuán)隊(duì)以小立碗蘚、擬南芥、玉米、水稻、小麥等 13 種具有代表性植物物種為對(duì)象，構(gòu)建了對(duì)應(yīng)的 RNA m6A 修飾全轉(zhuǎn)錄組圖譜。研究表明，m6A 修飾偏好性地保留在進(jìn)化起源古老的直系同源基因中；相對(duì)于新產(chǎn)生的基因，早期進(jìn)化起源的直系同源基因?qū)χg的 m6A 差異更??；全基因組復(fù)制后的序列變異和局部基因組復(fù)制事件導(dǎo)致的基因家族擴(kuò)張是引起同源基因間 m6A 修飾差異的重要因素；同源基因間 m6A 修飾的差異影響了基因組復(fù)制事件產(chǎn)生的重復(fù)基因的轉(zhuǎn)錄水平和翻譯效率的變化。該研究為 RNA 甲基化修飾調(diào)控基因表達(dá)研究提供了新視角，也為后續(xù)進(jìn)一步研究 m6A 修飾調(diào)控基因功能的進(jìn)化機(jī)制提供了豐富的數(shù)據(jù)資源。

急性白血病新發(fā)現(xiàn)：齊魯醫(yī)院紀(jì)春巖教授團(tuán)隊(duì)在急性白血病 m6A 甲基化研究領(lǐng)域取得多項(xiàng)新進(jìn)展。他們發(fā)現(xiàn) m6A 甲基化 “閱讀蛋白” IGF2BP2 在 T-ALL 中有促癌作用，篩選并功能鑒定出可特異性靶向 IGF2BP2 的小分子抑制劑，為 T-ALL 靶向治療提供新思路。此外，研究還證實(shí)了 METTL3 可以通過(guò)調(diào)控 ITGA4 mRNA 的 m6A 甲基化調(diào)節(jié) AML 細(xì)胞歸巢，并最終介導(dǎo)化療耐藥的發(fā)生。全面揭示了 m6A 甲基化修飾系統(tǒng)在 AML 耐藥中的作用新機(jī)制，有望為難治 / 復(fù)發(fā) AML 的靶向聯(lián)合治療提供極具前景的治療策略。

心臟功能障礙新研究：復(fù)旦大學(xué)葛均波等發(fā)現(xiàn) m6A 去甲基酶 FTO 在心臟功能障礙中起著重要作用。研究表明，m6A 去甲基酶 FTO 通過(guò)調(diào)節(jié)葡萄糖攝取和糖酵解減輕小鼠心臟功能障礙。TAC 誘導(dǎo)的 HF 小鼠模型中，F(xiàn)TO 過(guò)表達(dá)降低了 TAC 誘導(dǎo)的高 m6A 甲基化，顯著減輕心臟功能障礙、左心室肥厚和擴(kuò)大癥狀，改善運(yùn)動(dòng)耐力；而 FTO 敲低則加劇心臟功能障礙和重塑、降低心臟能量供應(yīng)。該研究為 HF 的預(yù)防和治療提供了潛在目標(biāo)。

RNA 調(diào)控染色質(zhì)新機(jī)制：中國(guó)科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院陳捷凱課題組發(fā)現(xiàn)了 RNA m6A 修飾調(diào)控異染色質(zhì)形成的新機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)，RNA m6A 閱讀器 YTHDC1 能夠直接結(jié)合轉(zhuǎn)座子元件轉(zhuǎn)錄出來(lái)的 RNA 上的 m6A 修飾，并招募 SETDB1 到相應(yīng)的染色質(zhì)位置，催化轉(zhuǎn)座元件上的 H3K9me3 形成異染色質(zhì)并使這些轉(zhuǎn)座元件沉默。敲除 Ythdc1 會(huì)導(dǎo)致 Setdb1 依賴性的 H3K9me3 信號(hào)大幅下降，證明了 YTHDC1 是 SETDB1 介導(dǎo)逆轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子沉默的重要機(jī)制環(huán)節(jié)，也揭示了 RNA m6A 調(diào)控染色質(zhì)的功能。

神經(jīng)發(fā)育新成果：南方科技大學(xué)生物系姬生健課題組在 m6A 修飾調(diào)控神經(jīng)發(fā)育方面取得多項(xiàng)成果。他們發(fā)現(xiàn) m6A 修飾在調(diào)控神經(jīng)元軸突導(dǎo)向、視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞樹(shù)突發(fā)育及功能等方面起著重要作用。例如，m6A 閱讀器蛋白 YTHDF1 調(diào)控軸突導(dǎo)向通過(guò)翻譯控制 Robo3.1 表達(dá)；m6A 閱讀器蛋白 YTHDF2 調(diào)控視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞樹(shù)突發(fā)育及功能，并參與調(diào)控其神經(jīng)退行性病變的過(guò)程。

染色質(zhì)狀態(tài)和轉(zhuǎn)錄活性新機(jī)制：同濟(jì)大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院高亞威教授聯(lián)合美國(guó)芝加哥大學(xué)教授何川、中科院北京基因組研究所研究員韓大力合作完成的研究成果揭示了 RNA 的 m6A 修飾調(diào)控染色質(zhì)狀態(tài)和轉(zhuǎn)錄活性的重要機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)，METTL3 缺陷的小鼠胚胎干細(xì)胞中，m6A 修飾顯著影響了染色質(zhì)上的 RNA，尤其是位于基因調(diào)控區(qū)域以及重復(fù)序列區(qū)域轉(zhuǎn)錄出的 RNA。這種依賴于 m6A 的 carRNA 降解機(jī)制對(duì)于細(xì)胞非常重要，敲除 METTL3 或 YTHDC1 后，carRNA 出現(xiàn)累積會(huì)直接影響相關(guān)區(qū)域以及下游基因的轉(zhuǎn)錄活性，從而引起基因組水平的轉(zhuǎn)錄活性增加、染色質(zhì)開(kāi)放程度增加。

自噬調(diào)控新成果：實(shí)驗(yàn)動(dòng)物管理中心肖東課題組在 Nature Communications 發(fā)表了 m6A 閱讀器 YTHDF3 調(diào)控自噬的新成果。研究首次揭示了 m6A 閱讀器 YTHDF3 作為營(yíng)養(yǎng)反應(yīng)器調(diào)節(jié)自噬誘導(dǎo)的作用和機(jī)制。YTHDF3 通過(guò)識(shí)別 METTL3 介導(dǎo)的 m6A 高甲基化發(fā)揮營(yíng)養(yǎng)反應(yīng)器的作用誘導(dǎo)自噬，其識(shí)別 FOXO3 mRNA 終止密碼周圍的高 m6A 修飾，并募集 eIFs 以促進(jìn) FOXO3 翻譯，進(jìn)一步轉(zhuǎn)錄激活自噬相關(guān)基因表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)自噬。此研究揭示 RNA 甲基化修飾可作為潛在靶點(diǎn)，通過(guò)其調(diào)控自噬干預(yù)某些疾病的進(jìn)展。

三、m6A 的作用與功能

調(diào)控元件作用：m6A 標(biāo)簽作為重要的調(diào)控元件，在 mRNA 的代謝過(guò)程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。研究表明，m6A 修飾可以影響 mRNA 的穩(wěn)定性。例如，當(dāng) m6A 修飾存在時(shí)，可能會(huì)改變 mRNA 與特定蛋白質(zhì)的結(jié)合能力，從而影響 mRNA 在細(xì)胞內(nèi)的降解速率。在某些情況下，m6A 修飾可以使 mRNA 更容易被降解，從而降低其穩(wěn)定性；而在另一些情況下，m6A 修飾可能會(huì)保護(hù) mRNA 免受降解，提高其穩(wěn)定性。

此外，m6A 修飾還可以調(diào)控 mRNA 的翻譯效率。一些研究發(fā)現(xiàn)，m6A 修飾可以影響核糖體與 mRNA 的結(jié)合能力，從而調(diào)節(jié)翻譯的起始和速率。在某些細(xì)胞環(huán)境中，m6A 修飾可能會(huì)促進(jìn)核糖體與 mRNA 的結(jié)合，提高翻譯效率；而在其他情況下，m6A 修飾可能會(huì)抑制核糖體與 mRNA 的結(jié)合，降低翻譯效率。

m6A 修飾還對(duì)細(xì)胞定位有著重要影響。特定的蛋白質(zhì)可以識(shí)別 m6A 修飾的 mRNA，并將其運(yùn)輸?shù)教囟ǖ募?xì)胞區(qū)域。例如，一些 m6A 結(jié)合蛋白可以將 mRNA 運(yùn)輸?shù)郊?xì)胞質(zhì)中的特定區(qū)域，參與特定的生物學(xué)過(guò)程。

結(jié)合蛋白質(zhì)實(shí)現(xiàn)功能：m6A 能夠與多種蛋白質(zhì)結(jié)合，從而實(shí)現(xiàn)不同的生物學(xué)功能。當(dāng) m6A 與 poly (A) 結(jié)合蛋白（PABP）結(jié)合時(shí)，它可以促進(jìn) PABP 對(duì) mRNA 的保護(hù)和穩(wěn)定作用。PABP 與 mRNA 的 poly (A) 尾結(jié)合，參與 mRNA 的穩(wěn)定性調(diào)控和翻譯起始。m6A 與 PABP 的結(jié)合可能增強(qiáng)了 PABP 與 mRNA 的結(jié)合能力，從而提高了 mRNA 的穩(wěn)定性。

m6A 還可以與多種 RNA 結(jié)合蛋白如 HuR、ELAVL1 等結(jié)合，影響 mRNA 的翻譯效率和細(xì)胞定位。例如，HuR 可以結(jié)合含有 m6A 修飾的 mRNA，并促進(jìn)其翻譯。HuR 可能通過(guò)與翻譯起始因子相互作用，增強(qiáng)核糖體與 mRNA 的結(jié)合，從而提高翻譯效率。ELAVL1 也可以結(jié)合含有 m6A 修飾的 mRNA，并將其運(yùn)輸?shù)教囟ǖ募?xì)胞區(qū)域，參與特定的生物學(xué)過(guò)程。

被酶識(shí)別和去除：m6A 可被 FTO、ALKBH5 等酶識(shí)別和去除，這一過(guò)程對(duì)其在細(xì)胞中的作用和穩(wěn)定性產(chǎn)生重要影響。FTO 是一種去甲基化酶，屬于 Alkb 蛋白家族中的一員并且與肥胖相關(guān)。FTO 可以識(shí)別并去除 m6A 修飾，從而改變 mRNA 的生物學(xué)功能。研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)TO 被敲除或過(guò)表達(dá)都會(huì)顯著改變小鼠的體重，這表明 FTO 對(duì) m6A 修飾的調(diào)控在代謝過(guò)程中起著重要作用。

ALKBH5 也是一種重要的去甲基化酶，能夠?qū)?xì)胞核中的 mRNA 進(jìn)行去甲基化修飾。在細(xì)胞系中敲低 ALKBH5 后，mRNA 上 m6A 修飾水平顯著上升。這表明 ALKBH5 在維持 mRNA 的 m6A 修飾水平平衡中起著關(guān)鍵作用。當(dāng) m6A 修飾被這些去甲基化酶去除后，mRNA 的穩(wěn)定性、翻譯效率和細(xì)胞定位等方面可能會(huì)發(fā)生改變，從而影響細(xì)胞的生物學(xué)過(guò)程。

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