今天分享抗腫瘤藥物-伊布替尼特異性雜質(zhì)穩(wěn)定性研究，伊布替尼是一種小分子BTK(Bruton酪氨酸激酶)抑制劑。伊布替尼與BTK活性位點(diǎn)的半胱氨酸殘基形成共價(jià)鍵，從而抑制BTK的酶活性。BTK是B細(xì)胞抗原受體(BCR)和細(xì)胞因子受體通路的信號(hào)分子。BTK通過(guò)B細(xì)胞表面受體信號(hào)激活B細(xì)胞遷徙、趨化和黏附所必需的通路。在非臨床研究結(jié)果中，伊布替尼抑制了惡性B細(xì)胞的體內(nèi)增殖和存活以及體外細(xì)胞遷徙和基底黏附。適用于既往至少接受過(guò)一種治療的套細(xì)胞淋巴瘤患者的治療；單藥適用于慢性淋巴細(xì)胞白血病/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤患者的治療。
在本次實(shí)驗(yàn)中，我中心參照《伊布替尼膠囊》(標(biāo)準(zhǔn)號(hào)JX20160135)中“有關(guān)物質(zhì)”檢查項(xiàng)下所使用的色譜條件對(duì)伊布替尼的3個(gè)特定雜質(zhì)進(jìn)行了溶液穩(wěn)定性研究，所用樣品貨號(hào)及結(jié)構(gòu)式如下圖1和圖2：
圖1：本次研究所用雜質(zhì)貨號(hào)及結(jié)構(gòu)式
圖2：標(biāo)準(zhǔn)收錄的雜質(zhì)代碼和本次研究所用雜質(zhì)貨號(hào)對(duì)應(yīng)關(guān)系圖
在本次實(shí)驗(yàn)中，實(shí)驗(yàn)員將RM-I182008(Ibrutinib Impurity 8; CAS NO: 2213398-75-3)、RM-I182010(Ibrutinib Impurity 10; CAS NO: 1917333-91-5)和RM-I182013(Ibrutinib Impurity 13; CAS NO: 330786-24-8)各取適量，分別放置在酸性、中性和堿性溶液中，分別于常溫常壓下放置0、3、6、12、24小時(shí)后參照《伊布替尼膠囊》(標(biāo)準(zhǔn)號(hào)JX20160135)中“有關(guān)物質(zhì)”檢查項(xiàng)下所使用的色譜條件進(jìn)樣檢測(cè)。觀測(cè)隨著樣品溶液放置時(shí)間的延長(zhǎng)，色譜圖中主峰峰面積的變化，以此為根據(jù)來(lái)確定樣品的溶液穩(wěn)定性。
RM-I182008(PCI-7523)
經(jīng)過(guò)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)樣品RM-I182008在酸性、中性和堿性溶液中放置24小時(shí)的過(guò)程中主峰峰面積變化不大，相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差均小于2.0%。所以可以認(rèn)為該樣品在酸性、中性和堿性溶液中放置24小時(shí)的過(guò)程中是比較穩(wěn)定的。樣品RM-I182008在各PH值條件下每個(gè)檢測(cè)點(diǎn)主峰峰面積數(shù)據(jù)如下：
圖3：樣品RM-I182008的溶液穩(wěn)定性數(shù)據(jù)匯總折線圖
RM-I182013(PCI-7522)
經(jīng)過(guò)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)樣品RM-I182013在酸性和堿性溶液中放置24小時(shí)的過(guò)程中主峰峰面積變化不大，相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差均小于2.0%。所以可以認(rèn)為該樣品在酸性和堿性溶液中放置24小時(shí)的過(guò)程中是比較穩(wěn)定的。該樣品在中性溶液中放置24小時(shí)的過(guò)程中主峰峰面積變化稍大，相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差為3.99%。而且對(duì)比該樣品在中性溶液中放置0、3、6、12、24小時(shí)后取樣檢測(cè)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在放置3小時(shí)取樣點(diǎn)檢測(cè)圖譜中主峰峰面積減小了8.48%，但是6、12、24小時(shí)取樣點(diǎn)的檢測(cè)圖譜中，主峰峰面積沒(méi)有變化，而且沒(méi)有其他的雜質(zhì)峰出現(xiàn)。這是由于該樣品在中性溶液中溶解放置一段時(shí)間后會(huì)有部分析出。所以該樣品在酸性、中性和堿性溶液中放置24小時(shí)的過(guò)程中是比較穩(wěn)定的。樣品RM-I182013在各PH值條件下每個(gè)檢測(cè)點(diǎn)主峰峰面積數(shù)據(jù)如下：
圖4：樣品RM-I182013的溶液穩(wěn)定性數(shù)據(jù)匯總折線圖
RM-I182010(PCI-7502)
經(jīng)過(guò)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)樣品RM-I182010在酸性溶液中放置24小時(shí)的過(guò)程中主峰峰面積變化較大，相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差大于2.0%。所以可以認(rèn)為該樣品在酸性溶液中放置24小時(shí)的過(guò)程中是不穩(wěn)定的。從檢測(cè)結(jié)果來(lái)看，該樣品在用酸性稀釋劑溶解的過(guò)程中已經(jīng)發(fā)生降解，并且隨著放置時(shí)間的延長(zhǎng)，樣品降解量越多。放置6小時(shí)的檢測(cè)圖譜顯示樣品RM-I182010已經(jīng)發(fā)生二次降解，放置12小時(shí)的檢測(cè)圖譜顯示樣品RM-I182010已經(jīng)全部降解。
樣品RM-I182010在中性溶液中放置24小時(shí)的過(guò)程中主峰峰面積變化不大，相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差小于2.0%。但是從檢測(cè)結(jié)果來(lái)看，該樣品在用中性稀釋劑溶解的過(guò)程中已經(jīng)發(fā)生部分降解，但是隨著放置時(shí)間的延長(zhǎng)，該樣品不再發(fā)生降解。所以可以認(rèn)為樣品RM-I182010在中性溶液中放置24小時(shí)的過(guò)程中是不穩(wěn)定的。
樣品RM-I182010在堿性溶液中放置24小時(shí)的過(guò)程中主峰峰面積變化較大，相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差大于2.0%。所以可以認(rèn)為該樣品在堿性溶液中放置24小時(shí)的過(guò)程中是不穩(wěn)定的。從檢測(cè)結(jié)果來(lái)看，該樣品在用堿性稀釋劑溶解的過(guò)程中已經(jīng)發(fā)生降解，并且隨著放置時(shí)間的延長(zhǎng)，樣品降解量越多。放置24小時(shí)的檢測(cè)圖譜顯示樣品RM-I182010已經(jīng)發(fā)生二次降解。
樣品RM-I182010在各PH值條件下每個(gè)檢測(cè)點(diǎn)主峰峰面積數(shù)據(jù)如下：
圖5：樣品RM-I182010的溶液穩(wěn)定性數(shù)據(jù)匯總折線圖
圖6：樣品RM-I182010的酸性溶液穩(wěn)定性數(shù)據(jù)匯總3D圖
圖7：樣品RM-I182010的中性溶液穩(wěn)定性數(shù)據(jù)匯總3D圖
圖8：樣品RM-I182010的堿性溶液穩(wěn)定性數(shù)據(jù)匯總3D圖
綜上所述，通過(guò)本次實(shí)驗(yàn)，我們發(fā)現(xiàn)樣品RM-I182008和RM-I182013在酸性、中性和堿性溶液中的穩(wěn)定性都較好。而樣品RM-I182010在酸性、中性和堿性溶液中都不穩(wěn)定，尤其是在酸性和堿性溶液中會(huì)很快發(fā)生完全降解，在堿性溶液中會(huì)發(fā)生部分降解。所以客戶在使用、運(yùn)輸和存儲(chǔ)樣品RM-I182010時(shí)不可以碰酸，也不可以碰堿，在檢測(cè)時(shí)應(yīng)現(xiàn)配現(xiàn)測(cè)。如果客戶對(duì)這3個(gè)樣品的穩(wěn)定性內(nèi)容有需要，可以向本公司咨詢。
