簡(jiǎn)介
目前，化學(xué)家對(duì)含有四元環(huán)的螺環(huán)砌塊分子越來(lái)越感興趣。阿拉丁可提供一系列螺環(huán)砌塊產(chǎn)品，其中包括各種螺[3.3]庚烷1和螺[3.4]辛烷2-3。使用這些砌塊可以合成螺環(huán)化合物，創(chuàng)造性地利用三維空間，不僅可以獲得藥物化學(xué)中的創(chuàng)新骨架，還可以探索化學(xué)空間中尚未開(kāi)發(fā)的區(qū)域。此外，這些砌塊可用于使類(lèi)藥物化合物官能化，以改善其物理化學(xué)性質(zhì)，并為基于片段的文庫(kù)提供了前所未有的有用輸入。
圖1. 為了進(jìn)入三維空間，化學(xué)家傳統(tǒng)上必須結(jié)合多種“扁平”化學(xué)成分（如聯(lián)芳基分子）
螺環(huán)砌塊僅通過(guò)一個(gè)分子提供三維訪問(wèn)。它們密集而剛性的子結(jié)構(gòu)產(chǎn)生了空間上定義良好的出口矢量，即取代基的維度。通過(guò)我們提供的各種具有不同出口矢量的螺環(huán)砌塊，可以研究和改變化學(xué)空間滲透，以滿(mǎn)足您在藥物化學(xué)中的合成需求。4
圖2. 化學(xué)空間滲透可以根據(jù)您在藥物化學(xué)中的合成需求進(jìn)行調(diào)查和更改。
優(yōu)勢(shì)
- 增強(qiáng)水溶性
- 潛在提高代謝穩(wěn)定性
- 在多個(gè)分支點(diǎn)上實(shí)現(xiàn)砌塊的多樣化
- 明確的出口矢量使得化學(xué)空間的探索與評(píng)估成為可能
- 藥效基團(tuán)的官能化
代表性應(yīng)用
起始分子
我們提供合適的起始分子（M134506、I165344、M177398）用于合成螺環(huán)砌塊。在下面強(qiáng)調(diào)的一個(gè)例子中，Carreira及其同事從起始共軛酯制備了氧雜螺[3.4]辛烷。2
圖3. Carreira及其同事從起始共軛酯制備了氧雜螺[3,4]辛烷
砌塊
可用的角狀氮雜螺[3.3]庚烷是早期線性氮雜螺[4.3]庚烷的進(jìn)步。通過(guò)引入兩個(gè)雜原子，取代基的出口矢量數(shù)量增加，從而更好地填充三維化學(xué)空間。1
為了進(jìn)一步擴(kuò)展藥物化學(xué)家的三維空間，Carreira及其同事構(gòu)建了新的硫代氮雜螺[3.4]辛烷（B167022）和惡雜螺[3.4.]辛烷（B486617、T486591、B467123、A486590、B167199、B167201）砌塊。螺環(huán)中硫或氧雜原子的存在有助于制備“類(lèi)藥物”硫代或氧雜螺環(huán)系統(tǒng)。2-3
圖4. 螺環(huán)中硫或氧雜原子的存在有助于制備“類(lèi)藥物”硫代或氧雜螺環(huán)系統(tǒng)。
參考文獻(xiàn)
1. Burkhard JA, Guérot C, Knust H, Carreira EM. 2012. Expanding the Azaspiro[3.3]heptane Family: Synthesis of Novel Highly Functionalized Building Blocks. Org. Lett.. 14(1):66-69. https://doi.org/10.1021/ol2028459
2. Li DB, Rogers-Evans M, Carreira EM. 2013. Construction of Multifunctional Modules for Drug Discovery: Synthesis of Novel Thia/Oxa-Azaspiro[3.4]octanes. Org. Lett.. 15(18):4766-4769. https://doi.org/10.1021/ol402127b
3. Li DB, Rogers-Evans M, Carreira EM. 2011. Synthesis of Novel Azaspiro[3.4]octanes as Multifunctional Modules in Drug Discovery. Org. Lett.. 13(22):6134-6136. https://doi.org/10.1021/ol2025313
4. Carreira EM, Fessard TC. 2014. Four-Membered Ring-Containing Spirocycles: Synthetic Strategies and Opportunities. Chem. Rev.. 114(16):8257-8322. https://doi.org/10.1021/cr500127b
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