在制藥行業(yè)，藥品質(zhì)量始終是各方關(guān)注的核心。回溯到 2015 年以前，中國仿制藥市場規(guī)模龐大，但部分仿制藥在質(zhì)量層面與原研藥存在顯著差距，這無疑對患者的治療成效和用藥安全構(gòu)成了潛在威脅。為全面提升中國仿制藥的質(zhì)量水平，2015 年，國家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）果斷決策，大力推動仿制藥一次性評價工作。隨著藥品監(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)日益嚴(yán)格，制藥企業(yè)對于雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)品的需求呈現(xiàn)出持續(xù)攀升的態(tài)勢。
地平類藥物作為治療高血壓和心絞痛的一線用藥，在臨床應(yīng)用中極為廣泛。像硝苯地平、氨氯地平、非洛地平、拉西地平、尼群地平、尼莫地平這些常見的地平類藥物，截至目前，僅有氨氯地平和硝苯地平的部分劑型成功通過一次性評價，而非洛地平、拉西地平、尼群地平和尼莫地平仍在努力 “闖關(guān)”。導(dǎo)致地平類藥物未能通過一次性評價的關(guān)鍵因素之一，便是其在合成與儲存環(huán)節(jié)極易產(chǎn)生雜質(zhì)。
2024 年，研發(fā)團(tuán)隊針對地平類藥物的有關(guān)物質(zhì)展開研究。在研究過程中發(fā)現(xiàn)，氨氯地平的有關(guān)物質(zhì)可能含有基因毒性雜質(zhì)——N-亞硝基化合物。我們進(jìn)行了以下研究：
1. 簡易合成路線：研發(fā)團(tuán)隊設(shè)計并采用了如圖 1 所示的N-亞硝基氨氯地平化合物合成路線，成功實現(xiàn)了目標(biāo)化合物的初步合成。
圖1 N-亞硝基氨氯地平化合物合成路線
2. 結(jié)構(gòu)表征：研發(fā)團(tuán)隊通過核磁共振（NMR）、高效液相色譜（HPLC）和質(zhì)譜（MS）等常規(guī)檢測手段對樣品進(jìn)行分析。兩個化合物的數(shù)據(jù)都與化合物1的模擬數(shù)據(jù)類似，研發(fā)人員還是無法通過數(shù)據(jù)結(jié)果判斷哪個化合物是化合物1。
接下來，研發(fā)團(tuán)隊又使用了單晶衍射的實驗方法對兩個化合物進(jìn)行表征。單晶衍射作為一種能夠精確解析分子三維結(jié)構(gòu)的前沿技術(shù)，借助 X 射線衍射分析，能夠清晰呈現(xiàn)分子中各個原子的位置和鍵合關(guān)系。研發(fā)團(tuán)隊經(jīng)過多次嘗試，成功培育出高質(zhì)量的單晶樣品，并利用 X 射線單晶衍射儀進(jìn)行了細(xì)致入微的結(jié)構(gòu)解析。實驗結(jié)果表明，晶體結(jié)構(gòu)中確鑿無疑地存在亞硝基（-NO?）基團(tuán)（圖2 單晶 X - 射線衍射結(jié)構(gòu)解析圖），這一發(fā)現(xiàn)為地平類亞硝基雜質(zhì)的存在提供了鐵證。
圖2 單晶 X - 射線衍射結(jié)構(gòu)解析圖
圖3 N-亞硝基氨氯地平化合物結(jié)構(gòu)圖
近期，研發(fā)團(tuán)隊將繼續(xù)在地平類雜質(zhì)研究領(lǐng)域砥礪前行，尤其聚焦于非洛地平、氨氯地平、尼卡地平雜質(zhì)的研究。這些研究成果將為藥物質(zhì)量把控和安全性評估提供關(guān)鍵依據(jù)，為提升全球患者的用藥質(zhì)量和安全貢獻(xiàn)力量。