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卡非佐米是一種特異性、不可逆的靶向蛋白酶體抑制劑， 可用于治療多發(fā)性骨髓瘤。今天分享抗癌藥-卡非佐米特定雜質(zhì)的溶液穩(wěn)定性研究總結(jié)。
在本次實(shí)驗(yàn)中，我中心參照《注射用卡非佐米進(jìn)口注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)》中“有關(guān)物質(zhì)”項(xiàng)下所使用的色譜條件對(duì)卡非佐米的4個(gè)特定代碼雜質(zhì)：RM-K161821 (代碼PR-019)、RM-K161823（代碼PR-059428）、RM-K161825（代碼PR-059462）和RM-K161840（代碼PR-187）進(jìn)行了溶液穩(wěn)定性研究，所用樣品貨號(hào)及結(jié)構(gòu)式如下圖1和圖2：
圖1：卡非唑米四個(gè)雜質(zhì)的貨號(hào)及結(jié)構(gòu)式
圖2：標(biāo)準(zhǔn)收錄雜質(zhì)代碼和QCS貨號(hào)對(duì)應(yīng)關(guān)系
在本次實(shí)驗(yàn)中，實(shí)驗(yàn)員將RM-K161821 (PR-019)、RM-K161823（PR-059428）、RM-K161825（PR-059462）和RM-K161840（PR-187）各取適量，分別放置在酸性、中性和堿性溶液中，并將常溫常壓下放置0、3、6、12、24小時(shí)的樣品參照《注射用卡非佐米進(jìn)口注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)》中“有關(guān)物質(zhì)”項(xiàng)所使用的色譜條件進(jìn)樣檢測(cè)。觀測(cè)樣品隨著放置時(shí)間的延長(zhǎng)其樣品主峰峰面積的變化，以此為根據(jù)來(lái)評(píng)估樣品的溶液穩(wěn)定性。
經(jīng)過(guò)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)：樣品RM-K161821 (PR-019)、RM-K161823（PR-059428）、RM-K161825（PR-059462）和RM-K161840（PR-187）在酸性和中性溶液中放置24小時(shí)的過(guò)程中主峰峰面積變化不大，相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差均小于2.0%，可以認(rèn)為這四個(gè)樣品在酸性和中性溶液條件下放置24小時(shí)是比較穩(wěn)定的。但是當(dāng)樣品處于堿性溶液中時(shí)，隨著時(shí)間的延長(zhǎng)可以觀測(cè)到樣品會(huì)發(fā)生不同程度的降解。以上四個(gè)樣品在酸性、中性和堿性溶液中，其主峰峰面積隨時(shí)間變化數(shù)據(jù)如下：
圖3：RM-K161821（代碼PR-019）溶液穩(wěn)定性數(shù)據(jù)匯總圖
圖4：RM-K161823（代碼PR-059428）溶液穩(wěn)定性數(shù)據(jù)匯總圖
圖5：RM-K161825（代碼PR-059462）溶液穩(wěn)定性數(shù)據(jù)匯總圖
圖6：RM-K161840(代碼PR-187)溶液穩(wěn)定性數(shù)據(jù)匯總圖
從圖3-6中可以看出，雜質(zhì)RM-K161821 (PR-019)、RM-K161825（PR-059462）和RM-K161840（PR-187）這三個(gè)樣品在酸性和中性溶液中放置24小時(shí)的過(guò)程中各自主峰峰面積變化不大，但是在堿性溶液放置過(guò)程中，隨著放置時(shí)間的延長(zhǎng)，主峰峰面積不斷地減小，雜質(zhì)峰面積不斷地增大，產(chǎn)品會(huì)隨著時(shí)間地延長(zhǎng)不斷發(fā)生降解。
雖然以上三個(gè)產(chǎn)品的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)已經(jīng)初步顯示了卡非佐米類雜質(zhì)產(chǎn)品對(duì)堿性條件的不耐受，但是該問(wèn)題主要集中于定量數(shù)據(jù)的異常，并且可以通過(guò)不同時(shí)間的數(shù)據(jù)對(duì)比而發(fā)現(xiàn)。然而值得注意的是：產(chǎn)品RM-K161823（PR-059428）在堿性條件下會(huì)發(fā)生急速降解，該問(wèn)題可能引起雜質(zhì)研究潛在的定性、定量錯(cuò)誤，該問(wèn)題對(duì)該產(chǎn)品的合理使用提出了更明顯的警告。
針對(duì)產(chǎn)品RM-K161823（PR-059428）在堿性條件下的穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)，如果以0小時(shí)的樣品測(cè)試圖譜為標(biāo)準(zhǔn)，可以觀察到隨著放置時(shí)間的延長(zhǎng)，主要峰的峰面積會(huì)發(fā)生變化，且變化速度相對(duì)“緩慢”。但對(duì)其主峰進(jìn)行鑒定發(fā)現(xiàn)：堿性溶液下產(chǎn)品RM-K161823（PR-059428）會(huì)在數(shù)分鐘內(nèi)發(fā)生完全降解，該樣品在堿性溶液中放置0.0h檢測(cè)圖譜中，該樣品已完全變質(zhì)，主峰保留時(shí)間從16.190min變成了18.588min，而且隨著放置時(shí)間的延長(zhǎng)，該樣品還會(huì)發(fā)生二次降解，說(shuō)明雜質(zhì)PR-059428在堿性溶液中極不穩(wěn)定，碰堿就會(huì)完全變壞，使用堿性溶劑處理樣品可能會(huì)得出錯(cuò)誤的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，引起定性、定量結(jié)果錯(cuò)誤。
以上樣品在堿性溶液條件下其不同時(shí)間點(diǎn)的檢測(cè)圖譜如下圖7-10所示：
圖7：RM-K161821 (PR-019)在堿性溶液中穩(wěn)定性數(shù)據(jù)圖
圖8：RM-K161825（PR-059462）在堿性溶液中的的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)圖
圖9：RM-K161840（PR-187）在堿性溶液中的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)圖
圖10：PR-059428在堿性溶液中的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)
綜上所述，通過(guò)本次實(shí)驗(yàn)，我們發(fā)現(xiàn)RM-K161821 (PR-019)、RM-K161823（PR-059428）、RM-K161825（PR-059462）和RM-K161840（PR-187）這四個(gè)雜質(zhì)在酸性和中性溶液中主峰峰面積變化都不大，說(shuō)明這四個(gè)樣品在酸性和中性溶液中穩(wěn)定性都較好；但是這四個(gè)樣品在堿性溶液中隨著放置時(shí)間的延長(zhǎng)，主峰峰面積會(huì)不斷的減小，說(shuō)明這四個(gè)樣品在堿性溶液中都不穩(wěn)定，會(huì)隨著放置時(shí)間的延長(zhǎng)而不斷發(fā)生降解，尤其是雜質(zhì)RM-K161823（PR-059428）在用堿性稀釋劑配制的過(guò)程中便會(huì)完全變質(zhì)，而且隨著放置時(shí)間的延長(zhǎng)還會(huì)發(fā)生二次降解。所以客戶在檢測(cè)卡非佐米這幾個(gè)雜質(zhì)時(shí)要盡量避免用堿性溶液或者堿性條件，如果客戶對(duì)卡非佐米雜質(zhì)的穩(wěn)定性研究?jī)?nèi)容感興趣，可以向本公司咨詢和索取。
