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卡非佐米是一種特異性、不可逆的靶向蛋白酶體抑制劑， 可用于治療多發(fā)性骨髓瘤。今天分享抗癌藥-卡非佐米特定雜質(zhì)的溶液穩(wěn)定性研究總結(jié)。

在本次實驗中，我中心參照《注射用卡非佐米進口注冊標準》中“有關(guān)物質(zhì)”項下所使用的色譜條件對卡非佐米的4個特定代碼雜質(zhì)：RM-K161821 (代碼PR-019)、RM-K161823（代碼PR-059428）、RM-K161825（代碼PR-059462）和RM-K161840（代碼PR-187）進行了溶液穩(wěn)定性研究，所用樣品貨號及結(jié)構(gòu)式如下圖1和圖2：

圖1：卡非唑米四個雜質(zhì)的貨號及結(jié)構(gòu)式

圖2：標準收錄雜質(zhì)代碼和QCS貨號對應(yīng)關(guān)系

在本次實驗中，實驗員將RM-K161821 (PR-019)、RM-K161823（PR-059428）、RM-K161825（PR-059462）和RM-K161840（PR-187）各取適量，分別放置在酸性、中性和堿性溶液中，并將常溫常壓下放置0、3、6、12、24小時的樣品參照《注射用卡非佐米進口注冊標準》中“有關(guān)物質(zhì)”項所使用的色譜條件進樣檢測。觀測樣品隨著放置時間的延長其樣品主峰峰面積的變化，以此為根據(jù)來評估樣品的溶液穩(wěn)定性。

經(jīng)過檢測發(fā)現(xiàn)：樣品RM-K161821 (PR-019)、RM-K161823（PR-059428）、RM-K161825（PR-059462）和RM-K161840（PR-187）在酸性和中性溶液中放置24小時的過程中主峰峰面積變化不大，相對標準偏差均小于2.0%，可以認為這四個樣品在酸性和中性溶液條件下放置24小時是比較穩(wěn)定的。但是當樣品處于堿性溶液中時，隨著時間的延長可以觀測到樣品會發(fā)生不同程度的降解。以上四個樣品在酸性、中性和堿性溶液中，其主峰峰面積隨時間變化數(shù)據(jù)如下：

圖3：RM-K161821（代碼PR-019）溶液穩(wěn)定性數(shù)據(jù)匯總圖

圖4：RM-K161823（代碼PR-059428）溶液穩(wěn)定性數(shù)據(jù)匯總圖

圖5：RM-K161825（代碼PR-059462）溶液穩(wěn)定性數(shù)據(jù)匯總圖

圖6：RM-K161840(代碼PR-187)溶液穩(wěn)定性數(shù)據(jù)匯總圖

從圖3-6中可以看出，雜質(zhì)RM-K161821 (PR-019)、RM-K161825（PR-059462）和RM-K161840（PR-187）這三個樣品在酸性和中性溶液中放置24小時的過程中各自主峰峰面積變化不大，但是在堿性溶液放置過程中，隨著放置時間的延長，主峰峰面積不斷地減小，雜質(zhì)峰面積不斷地增大，產(chǎn)品會隨著時間地延長不斷發(fā)生降解。

雖然以上三個產(chǎn)品的實驗數(shù)據(jù)已經(jīng)初步顯示了卡非佐米類雜質(zhì)產(chǎn)品對堿性條件的不耐受，但是該問題主要集中于定量數(shù)據(jù)的異常，并且可以通過不同時間的數(shù)據(jù)對比而發(fā)現(xiàn)。然而值得注意的是：產(chǎn)品RM-K161823（PR-059428）在堿性條件下會發(fā)生急速降解，該問題可能引起雜質(zhì)研究潛在的定性、定量錯誤，該問題對該產(chǎn)品的合理使用提出了更明顯的警告。

針對產(chǎn)品RM-K161823（PR-059428）在堿性條件下的穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)，如果以0小時的樣品測試圖譜為標準，可以觀察到隨著放置時間的延長，主要峰的峰面積會發(fā)生變化，且變化速度相對“緩慢”。但對其主峰進行鑒定發(fā)現(xiàn)：堿性溶液下產(chǎn)品RM-K161823（PR-059428）會在數(shù)分鐘內(nèi)發(fā)生完全降解，該樣品在堿性溶液中放置0.0h檢測圖譜中，該樣品已完全變質(zhì)，主峰保留時間從16.190min變成了18.588min，而且隨著放置時間的延長，該樣品還會發(fā)生二次降解，說明雜質(zhì)PR-059428在堿性溶液中極不穩(wěn)定，碰堿就會完全變壞，使用堿性溶劑處理樣品可能會得出錯誤的實驗結(jié)果，引起定性、定量結(jié)果錯誤。

以上樣品在堿性溶液條件下其不同時間點的檢測圖譜如下圖7-10所示：

圖7：RM-K161821 (PR-019)在堿性溶液中穩(wěn)定性數(shù)據(jù)圖

圖8：RM-K161825（PR-059462）在堿性溶液中的的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)圖

圖9：RM-K161840（PR-187）在堿性溶液中的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)圖

圖10：PR-059428在堿性溶液中的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)

綜上所述，通過本次實驗，我們發(fā)現(xiàn)RM-K161821 (PR-019)、RM-K161823（PR-059428）、RM-K161825（PR-059462）和RM-K161840（PR-187）這四個雜質(zhì)在酸性和中性溶液中主峰峰面積變化都不大，說明這四個樣品在酸性和中性溶液中穩(wěn)定性都較好；但是這四個樣品在堿性溶液中隨著放置時間的延長，主峰峰面積會不斷的減小，說明這四個樣品在堿性溶液中都不穩(wěn)定，會隨著放置時間的延長而不斷發(fā)生降解，尤其是雜質(zhì)RM-K161823（PR-059428）在用堿性稀釋劑配制的過程中便會完全變質(zhì)，而且隨著放置時間的延長還會發(fā)生二次降解。所以客戶在檢測卡非佐米這幾個雜質(zhì)時要盡量避免用堿性溶液或者堿性條件，如果客戶對卡非佐米雜質(zhì)的穩(wěn)定性研究內(nèi)容感興趣，可以向本公司咨詢和索取。