引言：今天分享輝瑞公司生產(chǎn)的熱門品種-類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療藥-枸櫞酸托法替布片相關(guān)雜質(zhì)研究，目前國內(nèi)托法替布制劑和原料已取得注冊批準(zhǔn)文號34個，其中制劑批準(zhǔn)文號4個，原料藥批文30個，現(xiàn)中國海正藥業(yè)等公司已研制出該藥的仿制藥并已通過一致性評價。
托法替布(Tofacitinib citrate)，是首個作用機制的JAK通路抑制劑，是一種新型的口服蛋白酪氨酸激酶抑制劑，可以對JAK特定信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路進行調(diào)節(jié)，防止信號轉(zhuǎn)導(dǎo)因子和轉(zhuǎn)錄激活因子（STAT）磷酸化和激活。
目前QCS官網(wǎng)上總共收錄了托法替布雜質(zhì)超99個（掃描文末二維碼，查看所有雜質(zhì)列表），我中心參照《枸櫞酸托法替布片》進口注冊標(biāo)準(zhǔn)（標(biāo)準(zhǔn)號JX20130251）中，對托法替布主要雜質(zhì)進行了相關(guān)研究，原料藥及具體的客戶重點雜質(zhì)結(jié)構(gòu)信息如圖1：
圖1：托法替布客戶重點研究雜質(zhì)列表
數(shù)據(jù)來源：QCS標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)研發(fā)中心
根據(jù)《枸櫞酸托法替布片》進口注冊標(biāo)準(zhǔn)（標(biāo)準(zhǔn)號JX20130251）中有關(guān)物質(zhì)方法，我中心主要對以下22個雜質(zhì)做了定性定位研究，具體的色譜數(shù)據(jù)詳見圖2及圖3:
圖2: 托法替布22個雜質(zhì)定位圖譜和數(shù)據(jù)匯總
數(shù)據(jù)來源：QCS標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)研發(fā)中心
圖3: 托法替布原料藥及進口注冊標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的8個雜質(zhì)（不包括代碼為PF-05198213的雜質(zhì)）定位圖譜和數(shù)據(jù)匯總
數(shù)據(jù)來源：QCS標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)研發(fā)中心
本次研究中QCS研發(fā)中心共調(diào)取了23個在庫雜質(zhì)產(chǎn)品進行系列研究，并計算了所有雜質(zhì)產(chǎn)品相對保留時間數(shù)據(jù)（圖4）。雖然本次研究中色譜柱固定相并未跟標(biāo)準(zhǔn)完全一樣，但是以枸櫞酸托法替布片進口注冊標(biāo)準(zhǔn)中收錄除代碼為PF-05198213的7個代碼雜質(zhì)作為判定依據(jù)，實測相對保留時間和標(biāo)準(zhǔn)中的數(shù)據(jù)基本相符，可以認(rèn)為本次研究中基本復(fù)現(xiàn)了進口注冊標(biāo)準(zhǔn)的色譜結(jié)果。具體數(shù)據(jù)見圖4：
圖4：進口注冊標(biāo)準(zhǔn)中代碼雜質(zhì)相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)及驗證數(shù)據(jù)
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圖5：33個雜質(zhì)定位圖譜和數(shù)據(jù)匯總
數(shù)據(jù)來源：QCS標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)研發(fā)中心
本次研究的目的是為了在統(tǒng)一的色譜方法條件下對qcs標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)研發(fā)中心23個產(chǎn)品進行對比研究。從圖2數(shù)據(jù)看，在該色譜條件下同時進樣23個雜質(zhì)，會造成有些雜質(zhì)發(fā)生共流而無法做到有效分離，比如RM-T0603（15&16&45），RM-T0603（00&46），這兩組產(chǎn)品無法做到有效分離。
由于產(chǎn)品RM-T060315(CP-733315,托法替布RS異構(gòu)體)與RM-T060316（CP-733317,托法替布SR異構(gòu)體）是一對手性異構(gòu)體，而RM-T060345（CP-733315&CP-733317）是它們的混合物且均為托法替布的非對應(yīng)異構(gòu)體，所以本研發(fā)中心開發(fā)方法將它們進行分離具體的分離圖譜如圖6，數(shù)據(jù)匯總見圖7：
圖6：手性雜質(zhì)分離混樣圖譜
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圖7：RM-T060315與RM-T060316手性分離數(shù)據(jù)匯總
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以上文數(shù)據(jù)可以看到多樣品混合進樣可能對色譜結(jié)果存在一定的干擾。為了提供更好的色譜參考信息，QCS標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)研發(fā)中心對本次選取的23個雜質(zhì)產(chǎn)品額外進行了單獨進樣測試，結(jié)合樣品單獨測試結(jié)果和混合樣品結(jié)果希望可以給大家提供更全面的托法替布雜質(zhì)研究參考。如有需要可以聯(lián)系市場部或者對應(yīng)的銷售同事獲取該雜質(zhì)產(chǎn)品的單獨色譜結(jié)果，見圖8。
圖8：托法替布23個雜質(zhì)單獨進樣數(shù)據(jù)匯總
數(shù)據(jù)來源：QCS標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)研發(fā)中心
如果有您比較感興趣的產(chǎn)品未在本次研究中涉及，歡迎客戶與我們一起探討。
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