他達(dá)拉非
他達(dá)拉非 性質(zhì)
他達(dá)拉非(Tadalafil)，又名希愛力、Cialis，西力士，是一種環(huán)磷酸鳥苷特異性磷酸二酯酶 5（PDE5）抑制劑，具有選擇性高、起效迅速、半衰期長(zhǎng)等優(yōu)點(diǎn)。用于治療男性勃起功能障礙。他達(dá)拉非是環(huán)磷酸鳥苷(cGMP)特異性磷酸二酯酶5(PDE5)的選擇性、可逆性抑制劑。當(dāng)性刺激導(dǎo)致局部釋放氧化亞氮，PDE5受到他達(dá)拉非抑制，使陰莖海綿體內(nèi)cGMP水平提高。這導(dǎo)致平滑肌松弛，血液流入陰莖組織，產(chǎn)生勃起。如無(wú)性刺激，他達(dá)拉非不發(fā)生作用。1.磷酸二酯酶
(PDEs)：PDEs 是一類可水解細(xì)胞內(nèi)第二信使環(huán)磷酸腺苷(cAMP)和環(huán)磷酸鳥苷(cGMP)的酶類，而在細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷(cAMP)和環(huán)磷酸鳥苷(cGMP)對(duì)調(diào)節(jié)細(xì)胞的各種功能具有重要意義。PDEs 是由一些可變區(qū)和恒定區(qū)組成的，根據(jù)其結(jié)構(gòu)和功能的特異性將已發(fā)現(xiàn)的PDEs分為11類，分別為 PDE1-11(表1)。
表1為PDE同工酶的分類
2.他達(dá)拉非治療勃起功能障礙(Erectile Dysfunction，簡(jiǎn)稱 ED)的作用機(jī)理
勃起是由神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)下陰莖血流動(dòng)力學(xué)改變而引起的生理過程，而一氧化氮(NO)是這生理過程中重要神經(jīng)遞質(zhì)。在勃起的生理過程中，性刺激興奮骶髓副交感中樞釋放乙酰膽堿(Ach)，Ach激活血管內(nèi)皮細(xì)胞中的一氧化氮合酶，從而釋放出NO；同時(shí)副交感神經(jīng)使非腎上腺能非膽堿能神經(jīng)(NANC)活性增強(qiáng)并且釋放出NO。NO通過擴(kuò)散進(jìn)入組織激活水溶性的鳥苷酸環(huán)化酶(SGC)，SGC能把GTP轉(zhuǎn)化為cGMP，CGMP再激活蛋白激酶(PKG)，PKG一方面通過關(guān)閉細(xì)胞膜上的鈣通道，減少鈣離子內(nèi)流，另一方面又是胞漿內(nèi)的鈣離子進(jìn)入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，從而降低了胞漿內(nèi)的鈣離子濃度，平滑肌松馳，陰莖動(dòng)脈和海綿竇間隙血流灌注多于靜脈流出，從而勃起。PDE5通過水解cGMP而使其失活，繼而勃起功能失效。
他達(dá)拉非是一種PDE5抑制劑，由于其結(jié)構(gòu)與cGMP相似，可通過競(jìng)爭(zhēng)抑制cGMP和PDE5結(jié)合，從而使PDE5失活，減少cGMP的水解，使cGMP濃度升高達(dá)到增強(qiáng)勃起功能的作用。如圖1所示：
圖1為他達(dá)拉非治療ED的作用機(jī)理勃起功能障礙。口服。
1.用于成年男性：本品的推薦劑量為10mg，在進(jìn)行性生活之前服用，不受進(jìn)食的影響。如果服用10mg 效果不顯著，可以服用20mg?？芍辽僭谛陨钋?0分鐘服用。最大服藥頻率為每日一次。最好不要連續(xù)每日服用他達(dá)拉非，因?yàn)樯形创_定長(zhǎng)期服用的安全性。同時(shí)，因?yàn)樗_(dá)拉非的作用經(jīng)常持續(xù)超過一天。
2.用于老年男性：老年人無(wú)須調(diào)整劑量。
3.用于腎功能不全的男性對(duì)于輕至中度腎功能不全的患者無(wú)須調(diào)整劑量。對(duì)于重度腎功能不全的患者，最大推薦劑量為10mg。
4.用于肝功能不全的男性：本品的推薦劑量為10mg，在進(jìn)行性生活之前服用，不受進(jìn)食的影響。關(guān)于重度肝功能不全（Child-Pugh 分級(jí)C）患者使用他達(dá)拉非的臨床安全性信息有限；如果對(duì)此類患者，開處方，需要處方醫(yī)生對(duì)每位患者進(jìn)行認(rèn)真的利益/風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。尚無(wú)肝功能不全的患者服，用高于10mg劑量的數(shù)據(jù)。眼瞼腫脹、眼痛和結(jié)膜充血是非常少見的副反應(yīng)。由他達(dá)拉非所引起的副反應(yīng)是短暫的、輕微的或者是中度的。1.正在服用任何形式的硝酸鹽類藥物的患者禁用。
2.以下患者禁用：
①在最近90天內(nèi)發(fā)生過心肌梗死的患者。
②不穩(wěn)定型心絞痛或在性交過程中發(fā)生過心絞痛的患者。
③在過去6個(gè)月內(nèi)達(dá)到紐約心臟病協(xié)會(huì)診斷標(biāo)準(zhǔn)2級(jí)或超過2級(jí)的心衰患者。
④難治性心律失常、低血壓(<90/50mmHg)，或難治性高血壓患者。
⑤最近6個(gè)月內(nèi)發(fā)生過中風(fēng)的患者。
⑥已知對(duì)他達(dá)拉非及其處方中的成分過敏者。1.在考慮給予藥物治療之前，應(yīng)當(dāng)先詢問病史和對(duì)患者進(jìn)行體檢，以診斷是否患有男性勃起功能障礙和確定可能的未知病因。
2.因?yàn)樾难懿〉陌l(fā)病幾率與性行為有一定程度的相關(guān)性，所以在對(duì)男性勃起功能障礙患者進(jìn)行治療以前，應(yīng)當(dāng)考慮患者的心血管健康狀況。
3.關(guān)于重度肝功能不全(Child-Pugh C)患者使用本品的臨床安全性信息有限;如果對(duì)此類患者開處方，應(yīng)對(duì)每位患者進(jìn)行認(rèn)真的利益/風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。
4.他達(dá)拉非的臨床試驗(yàn)未報(bào)告發(fā)生異常勃起，但另一種PDE5抑制劑西地那非曾報(bào)告發(fā)生異常勃起，應(yīng)告知患者勃起時(shí)間超過4小時(shí)或更長(zhǎng)時(shí)間時(shí)須立即求治。
5.以下患者應(yīng)慎用他達(dá)拉非：容易發(fā)生異常勃起的患者(如鐮狀細(xì)胞貧血、多發(fā)性骨髓瘤或白血病)，或陰莖解剖異常的患者(如陰莖成角、畸形陰莖、海綿體纖維化或Peyronie病)。1.他達(dá)拉非主要通過CYP3A4代謝。與單用他達(dá)拉非的AUC值和Cmax相比，CYP3A4的選擇性抑制劑酮康唑(每天200mg)可使他達(dá)拉非(10mg)的暴露量(AUC)增加2倍，Cmax增加15%。酮康唑(每天400mg)可使他達(dá)拉非(20mg)的暴露量(AUC)增加4倍，Cmax增加22%。蛋白酶抑制劑利托那韋(200mg，每天2次)是CYP3A4、CYP2C9、CYP2C19和CYP2D6抑制劑，可使他達(dá)拉非(20mg)的暴露量(AUC)增加2倍，對(duì)Cmax沒有影響。盡管尚未進(jìn)行特殊的相互作用研究，其他的蛋白酶抑制劑如沙奎那韋，和其他CYP3A4抑制劑如紅霉素、甲紅霉素、伊曲康唑，以及柚子汁等都有可能增加他達(dá)拉非在血漿中的濃度。所以無(wú)法預(yù)測(cè)的不良反應(yīng)的發(fā)生率可能會(huì)增加。
與單用他達(dá)拉非(10mg劑量)的AUC值相比，CYP3A4的誘導(dǎo)劑利福平可降低他達(dá)拉非的AUC至88%。據(jù)此推測(cè)，與其他CYP3A4的誘導(dǎo)劑如苯巴比妥、苯妥英、酰胺咪嗪聯(lián)合應(yīng)用也可以減少血漿中他達(dá)拉非的濃度。
2.臨床研究顯示，他達(dá)拉非(10mg和20mg)可增強(qiáng)硝酸鹽類藥物的降壓作用。因此，正在服用任何形式的硝酸鹽類藥物的患者禁止服用本品。
3.他達(dá)拉非不會(huì)經(jīng)CYP450異構(gòu)體代謝清除而產(chǎn)生有臨床意義的抑制和誘導(dǎo)。
4.他達(dá)拉非(10mg和20mg)對(duì)S-華法林或R-華法林(CYP2C9的底物)的分布(AUC)不會(huì)產(chǎn)生有臨床意義的影響。他達(dá)拉非對(duì)華法令誘導(dǎo)的凝血酶原時(shí)間的變化也無(wú)影響。
5.他達(dá)拉非(10mg和20mg)不增強(qiáng)乙酰水楊酸導(dǎo)致的出血時(shí)間延長(zhǎng)。
6.他達(dá)拉非可增強(qiáng)抗高血壓藥的降壓作用的潛力。
7.酒精濃度(平均最大血藥濃度0.08%)不受同時(shí)服用他達(dá)拉非(10mg或20mg)的影響。
8.他達(dá)拉非已被證實(shí)可以導(dǎo)致口服乙炔基雌二醇后其生物利用度增加?？梢酝茰y(cè)他達(dá)拉非也能導(dǎo)致口服應(yīng)用的叔丁喘寧生物利用度增加，但是這種臨床效應(yīng)目前尚不清楚。
9.在臨床藥理學(xué)試驗(yàn)中，把他達(dá)拉非(10mg)與茶堿(一種非選擇性的磷酸二酯酶抑制劑)一起應(yīng)用，沒有發(fā)現(xiàn)藥代動(dòng)力學(xué)上的相互作用。唯一的藥代動(dòng)力學(xué)的影響就是使心率輕微增加(3.5次/分)。盡管這種效應(yīng)很小并且在這個(gè)臨床試驗(yàn)中沒有顯著意義，在聯(lián)用時(shí)仍應(yīng)予以考慮。
10.尚未進(jìn)行他達(dá)拉非與降糖藥的聯(lián)合應(yīng)用時(shí)的相互作用的研究。1.路線一
以D-色氨酸甲酯為起始原料，在三氟乙酸的催化下與胡椒醛發(fā)生Pictet-Spengler反應(yīng)(以下簡(jiǎn)稱P-S反應(yīng))，在4℃下反應(yīng)5天，生成順式四氫咔啉I-3a和反式四氫咔啉I-3b(I-3a：I-3b=1.5:1)，需經(jīng)柱層析得到順式產(chǎn)物，I-3a再與氯乙酰氯和甲胺反應(yīng)，得到最終產(chǎn)物他達(dá)拉非I-5，總收率25%。
圖2為合成他達(dá)拉非的路線一
2.路線二
先以D-色氨酸甲酯與胡椒酸酰氯發(fā)生?；磻?yīng)生成酰胺I-7，I-7再與勞森試劑反應(yīng)生成硫代酰胺I-8，I-8再與碘甲烷發(fā)生分子內(nèi)關(guān)環(huán)反應(yīng)生成二氫咔啉I-10，二氫咔啉I-10在硼氫化鈉作用下，高選擇性的生成了順式產(chǎn)物I-11，后在經(jīng)過兩步反應(yīng)得到他達(dá)拉非，總收率：25%。
圖3為合成他達(dá)拉非的路線二
3.路線三
D-色氨酸甲酯鹽酸鹽為原料，與胡椒醛在三乙胺和硫酸鎂的作用反應(yīng)生成穩(wěn)定的亞胺I-13,I-13再與Fmoc-Sar-Cl(N-芴甲氧羰基肌氨酰氯)反應(yīng)，其中Fmoc-Sar-Cl既可以促進(jìn)I-13的分子內(nèi)關(guān)環(huán)，又作為反應(yīng)物生成順式和反式酰胺I-14a和I-14b，后經(jīng)柱層析得到順式產(chǎn)物I-14a，I-14a再在哌啶和DMF中脫去保護(hù)基而關(guān)環(huán)生成他達(dá)拉非。
圖4為合成他達(dá)拉非的路線三
4.路線四
該路線以D-色氨酸甲酯鹽酸鹽為原料，在異丙醇中與胡椒醛發(fā)生P-S反應(yīng)，由于順式產(chǎn)物I-15a在異丙醇中溶解度低于反式產(chǎn)物，隨著反應(yīng)的進(jìn)行，順式產(chǎn)物逐漸飽和析出，反式產(chǎn)物在溶液中發(fā)生逆P-S反應(yīng)，分解為原料，然后經(jīng)P-S反應(yīng)重新生成順式和反式的混合物，順式由于飽和繼續(xù)析出，這個(gè)過程不斷進(jìn)行，直至原料消耗完畢（稱為CIAT過程）。把沉淀濾出，用HPLC分析顯示反式四氫咔啉鹽酸鹽小于3%，過濾即可得到順式四氫咔啉化合物I-15a，再經(jīng)過兩步反應(yīng)得到他達(dá)拉非，總收率83%。
圖5為合成他達(dá)拉非的路線四
5.路線五
該路線以D-色氨酸甲酯鹽酸鹽為原料，在濃鹽酸的催化下在甲醇溶液中與胡椒醛反應(yīng)生成順式I-15a和反式I-15b四氫咔啉，過濾即可得到順式產(chǎn)物I-15a，再用NaHCO3作縛酸劑與氯乙酰氯反應(yīng)得到化合物I-4，化合物I-4在氯仿中與過量的甲胺回流反應(yīng)，過濾即可得到得到終產(chǎn)品他達(dá)拉非。此路線中的CIAT過程，張利用了鹽酸作為催化劑，甲醇和水作為CIAT的溶劑，反應(yīng)完畢后過濾即得到了順式四氫咔啉產(chǎn)物，綜合收率53%。
圖6為合成他達(dá)拉非的路線五
6.路線六
以D-色氨酸甲酯為原料，與甲胺反應(yīng)，提前引入甲胺生成I-16，再與胡椒醛反應(yīng)生成順式和反式異構(gòu)體I-17a和I-17b，過濾即可得到順式產(chǎn)物I-17a，后再經(jīng)過兩步反應(yīng)即可得到他達(dá)拉非，總收率13%。
圖7為合成他達(dá)拉非的路線六
7.路線七
以D-色氨酸甲酯為原料，在二氯甲烷和三氟乙酸的溶液中，與胡椒醛發(fā)生P-S反應(yīng)，反應(yīng)完畢后堿化得到順式和反式四氫咔啉I-3a和I-3b，再將I-3a和I-3b在鹽酸溶液中加熱，鹽酸催化，水作為溶劑發(fā)生CIAT過程，反應(yīng)完畢后過濾即可得到順式四氫咔啉I-15a，在經(jīng)過兩步反應(yīng)即可得到他達(dá)拉非，總收率:64%。
圖8為合成他達(dá)拉非的路線七[1]陳吉生 主編.新編臨床藥物學(xué).北京：中國(guó)中醫(yī)藥出版社.2013.
[2]周文,周序斌,韓文修 主編.最新藥物手冊(cè).濟(jì)南：山東科學(xué)技術(shù)出版社.2005.第402頁(yè).
[3]https://www.jianke.com/product/10868.html
[4]錢彭飛. 他達(dá)拉非的合成工藝及有關(guān)物質(zhì)研究[D].蘇州大學(xué),2016.
(PDEs)：PDEs 是一類可水解細(xì)胞內(nèi)第二信使環(huán)磷酸腺苷(cAMP)和環(huán)磷酸鳥苷(cGMP)的酶類，而在細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷(cAMP)和環(huán)磷酸鳥苷(cGMP)對(duì)調(diào)節(jié)細(xì)胞的各種功能具有重要意義。PDEs 是由一些可變區(qū)和恒定區(qū)組成的，根據(jù)其結(jié)構(gòu)和功能的特異性將已發(fā)現(xiàn)的PDEs分為11類，分別為 PDE1-11(表1)。
表1為PDE同工酶的分類
2.他達(dá)拉非治療勃起功能障礙(Erectile Dysfunction，簡(jiǎn)稱 ED)的作用機(jī)理 勃起是由神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)下陰莖血流動(dòng)力學(xué)改變而引起的生理過程，而一氧化氮(NO)是這生理過程中重要神經(jīng)遞質(zhì)。在勃起的生理過程中，性刺激興奮骶髓副交感中樞釋放乙酰膽堿(Ach)，Ach激活血管內(nèi)皮細(xì)胞中的一氧化氮合酶，從而釋放出NO；同時(shí)副交感神經(jīng)使非腎上腺能非膽堿能神經(jīng)(NANC)活性增強(qiáng)并且釋放出NO。NO通過擴(kuò)散進(jìn)入組織激活水溶性的鳥苷酸環(huán)化酶(SGC)，SGC能把GTP轉(zhuǎn)化為cGMP，CGMP再激活蛋白激酶(PKG)，PKG一方面通過關(guān)閉細(xì)胞膜上的鈣通道，減少鈣離子內(nèi)流，另一方面又是胞漿內(nèi)的鈣離子進(jìn)入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，從而降低了胞漿內(nèi)的鈣離子濃度，平滑肌松馳，陰莖動(dòng)脈和海綿竇間隙血流灌注多于靜脈流出，從而勃起。PDE5通過水解cGMP而使其失活，繼而勃起功能失效。
他達(dá)拉非是一種PDE5抑制劑，由于其結(jié)構(gòu)與cGMP相似，可通過競(jìng)爭(zhēng)抑制cGMP和PDE5結(jié)合，從而使PDE5失活，減少cGMP的水解，使cGMP濃度升高達(dá)到增強(qiáng)勃起功能的作用。如圖1所示：
圖1為他達(dá)拉非治療ED的作用機(jī)理勃起功能障礙。口服。
1.用于成年男性：本品的推薦劑量為10mg，在進(jìn)行性生活之前服用，不受進(jìn)食的影響。如果服用10mg 效果不顯著，可以服用20mg?？芍辽僭谛陨钋?0分鐘服用。最大服藥頻率為每日一次。最好不要連續(xù)每日服用他達(dá)拉非，因?yàn)樯形创_定長(zhǎng)期服用的安全性。同時(shí)，因?yàn)樗_(dá)拉非的作用經(jīng)常持續(xù)超過一天。
2.用于老年男性：老年人無(wú)須調(diào)整劑量。
3.用于腎功能不全的男性對(duì)于輕至中度腎功能不全的患者無(wú)須調(diào)整劑量。對(duì)于重度腎功能不全的患者，最大推薦劑量為10mg。
4.用于肝功能不全的男性：本品的推薦劑量為10mg，在進(jìn)行性生活之前服用，不受進(jìn)食的影響。關(guān)于重度肝功能不全（Child-Pugh 分級(jí)C）患者使用他達(dá)拉非的臨床安全性信息有限；如果對(duì)此類患者，開處方，需要處方醫(yī)生對(duì)每位患者進(jìn)行認(rèn)真的利益/風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。尚無(wú)肝功能不全的患者服，用高于10mg劑量的數(shù)據(jù)。眼瞼腫脹、眼痛和結(jié)膜充血是非常少見的副反應(yīng)。由他達(dá)拉非所引起的副反應(yīng)是短暫的、輕微的或者是中度的。1.正在服用任何形式的硝酸鹽類藥物的患者禁用。
2.以下患者禁用：
①在最近90天內(nèi)發(fā)生過心肌梗死的患者。
②不穩(wěn)定型心絞痛或在性交過程中發(fā)生過心絞痛的患者。
③在過去6個(gè)月內(nèi)達(dá)到紐約心臟病協(xié)會(huì)診斷標(biāo)準(zhǔn)2級(jí)或超過2級(jí)的心衰患者。
④難治性心律失常、低血壓(<90/50mmHg)，或難治性高血壓患者。
⑤最近6個(gè)月內(nèi)發(fā)生過中風(fēng)的患者。
⑥已知對(duì)他達(dá)拉非及其處方中的成分過敏者。1.在考慮給予藥物治療之前，應(yīng)當(dāng)先詢問病史和對(duì)患者進(jìn)行體檢，以診斷是否患有男性勃起功能障礙和確定可能的未知病因。
2.因?yàn)樾难懿〉陌l(fā)病幾率與性行為有一定程度的相關(guān)性，所以在對(duì)男性勃起功能障礙患者進(jìn)行治療以前，應(yīng)當(dāng)考慮患者的心血管健康狀況。
3.關(guān)于重度肝功能不全(Child-Pugh C)患者使用本品的臨床安全性信息有限;如果對(duì)此類患者開處方，應(yīng)對(duì)每位患者進(jìn)行認(rèn)真的利益/風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。
4.他達(dá)拉非的臨床試驗(yàn)未報(bào)告發(fā)生異常勃起，但另一種PDE5抑制劑西地那非曾報(bào)告發(fā)生異常勃起，應(yīng)告知患者勃起時(shí)間超過4小時(shí)或更長(zhǎng)時(shí)間時(shí)須立即求治。
5.以下患者應(yīng)慎用他達(dá)拉非：容易發(fā)生異常勃起的患者(如鐮狀細(xì)胞貧血、多發(fā)性骨髓瘤或白血病)，或陰莖解剖異常的患者(如陰莖成角、畸形陰莖、海綿體纖維化或Peyronie病)。1.他達(dá)拉非主要通過CYP3A4代謝。與單用他達(dá)拉非的AUC值和Cmax相比，CYP3A4的選擇性抑制劑酮康唑(每天200mg)可使他達(dá)拉非(10mg)的暴露量(AUC)增加2倍，Cmax增加15%。酮康唑(每天400mg)可使他達(dá)拉非(20mg)的暴露量(AUC)增加4倍，Cmax增加22%。蛋白酶抑制劑利托那韋(200mg，每天2次)是CYP3A4、CYP2C9、CYP2C19和CYP2D6抑制劑，可使他達(dá)拉非(20mg)的暴露量(AUC)增加2倍，對(duì)Cmax沒有影響。盡管尚未進(jìn)行特殊的相互作用研究，其他的蛋白酶抑制劑如沙奎那韋，和其他CYP3A4抑制劑如紅霉素、甲紅霉素、伊曲康唑，以及柚子汁等都有可能增加他達(dá)拉非在血漿中的濃度。所以無(wú)法預(yù)測(cè)的不良反應(yīng)的發(fā)生率可能會(huì)增加。
與單用他達(dá)拉非(10mg劑量)的AUC值相比，CYP3A4的誘導(dǎo)劑利福平可降低他達(dá)拉非的AUC至88%。據(jù)此推測(cè)，與其他CYP3A4的誘導(dǎo)劑如苯巴比妥、苯妥英、酰胺咪嗪聯(lián)合應(yīng)用也可以減少血漿中他達(dá)拉非的濃度。
2.臨床研究顯示，他達(dá)拉非(10mg和20mg)可增強(qiáng)硝酸鹽類藥物的降壓作用。因此，正在服用任何形式的硝酸鹽類藥物的患者禁止服用本品。
3.他達(dá)拉非不會(huì)經(jīng)CYP450異構(gòu)體代謝清除而產(chǎn)生有臨床意義的抑制和誘導(dǎo)。
4.他達(dá)拉非(10mg和20mg)對(duì)S-華法林或R-華法林(CYP2C9的底物)的分布(AUC)不會(huì)產(chǎn)生有臨床意義的影響。他達(dá)拉非對(duì)華法令誘導(dǎo)的凝血酶原時(shí)間的變化也無(wú)影響。
5.他達(dá)拉非(10mg和20mg)不增強(qiáng)乙酰水楊酸導(dǎo)致的出血時(shí)間延長(zhǎng)。
6.他達(dá)拉非可增強(qiáng)抗高血壓藥的降壓作用的潛力。
7.酒精濃度(平均最大血藥濃度0.08%)不受同時(shí)服用他達(dá)拉非(10mg或20mg)的影響。
8.他達(dá)拉非已被證實(shí)可以導(dǎo)致口服乙炔基雌二醇后其生物利用度增加?？梢酝茰y(cè)他達(dá)拉非也能導(dǎo)致口服應(yīng)用的叔丁喘寧生物利用度增加，但是這種臨床效應(yīng)目前尚不清楚。
9.在臨床藥理學(xué)試驗(yàn)中，把他達(dá)拉非(10mg)與茶堿(一種非選擇性的磷酸二酯酶抑制劑)一起應(yīng)用，沒有發(fā)現(xiàn)藥代動(dòng)力學(xué)上的相互作用。唯一的藥代動(dòng)力學(xué)的影響就是使心率輕微增加(3.5次/分)。盡管這種效應(yīng)很小并且在這個(gè)臨床試驗(yàn)中沒有顯著意義，在聯(lián)用時(shí)仍應(yīng)予以考慮。
10.尚未進(jìn)行他達(dá)拉非與降糖藥的聯(lián)合應(yīng)用時(shí)的相互作用的研究。1.路線一
以D-色氨酸甲酯為起始原料，在三氟乙酸的催化下與胡椒醛發(fā)生Pictet-Spengler反應(yīng)(以下簡(jiǎn)稱P-S反應(yīng))，在4℃下反應(yīng)5天，生成順式四氫咔啉I-3a和反式四氫咔啉I-3b(I-3a：I-3b=1.5:1)，需經(jīng)柱層析得到順式產(chǎn)物，I-3a再與氯乙酰氯和甲胺反應(yīng)，得到最終產(chǎn)物他達(dá)拉非I-5，總收率25%。
圖2為合成他達(dá)拉非的路線一
2.路線二
先以D-色氨酸甲酯與胡椒酸酰氯發(fā)生?；磻?yīng)生成酰胺I-7，I-7再與勞森試劑反應(yīng)生成硫代酰胺I-8，I-8再與碘甲烷發(fā)生分子內(nèi)關(guān)環(huán)反應(yīng)生成二氫咔啉I-10，二氫咔啉I-10在硼氫化鈉作用下，高選擇性的生成了順式產(chǎn)物I-11，后在經(jīng)過兩步反應(yīng)得到他達(dá)拉非，總收率：25%。
圖3為合成他達(dá)拉非的路線二
3.路線三
D-色氨酸甲酯鹽酸鹽為原料，與胡椒醛在三乙胺和硫酸鎂的作用反應(yīng)生成穩(wěn)定的亞胺I-13,I-13再與Fmoc-Sar-Cl(N-芴甲氧羰基肌氨酰氯)反應(yīng)，其中Fmoc-Sar-Cl既可以促進(jìn)I-13的分子內(nèi)關(guān)環(huán)，又作為反應(yīng)物生成順式和反式酰胺I-14a和I-14b，后經(jīng)柱層析得到順式產(chǎn)物I-14a，I-14a再在哌啶和DMF中脫去保護(hù)基而關(guān)環(huán)生成他達(dá)拉非。
圖4為合成他達(dá)拉非的路線三
4.路線四
該路線以D-色氨酸甲酯鹽酸鹽為原料，在異丙醇中與胡椒醛發(fā)生P-S反應(yīng)，由于順式產(chǎn)物I-15a在異丙醇中溶解度低于反式產(chǎn)物，隨著反應(yīng)的進(jìn)行，順式產(chǎn)物逐漸飽和析出，反式產(chǎn)物在溶液中發(fā)生逆P-S反應(yīng)，分解為原料，然后經(jīng)P-S反應(yīng)重新生成順式和反式的混合物，順式由于飽和繼續(xù)析出，這個(gè)過程不斷進(jìn)行，直至原料消耗完畢（稱為CIAT過程）。把沉淀濾出，用HPLC分析顯示反式四氫咔啉鹽酸鹽小于3%，過濾即可得到順式四氫咔啉化合物I-15a，再經(jīng)過兩步反應(yīng)得到他達(dá)拉非，總收率83%。
圖5為合成他達(dá)拉非的路線四
5.路線五
該路線以D-色氨酸甲酯鹽酸鹽為原料，在濃鹽酸的催化下在甲醇溶液中與胡椒醛反應(yīng)生成順式I-15a和反式I-15b四氫咔啉，過濾即可得到順式產(chǎn)物I-15a，再用NaHCO3作縛酸劑與氯乙酰氯反應(yīng)得到化合物I-4，化合物I-4在氯仿中與過量的甲胺回流反應(yīng)，過濾即可得到得到終產(chǎn)品他達(dá)拉非。此路線中的CIAT過程，張利用了鹽酸作為催化劑，甲醇和水作為CIAT的溶劑，反應(yīng)完畢后過濾即得到了順式四氫咔啉產(chǎn)物，綜合收率53%。
圖6為合成他達(dá)拉非的路線五
6.路線六
以D-色氨酸甲酯為原料，與甲胺反應(yīng)，提前引入甲胺生成I-16，再與胡椒醛反應(yīng)生成順式和反式異構(gòu)體I-17a和I-17b，過濾即可得到順式產(chǎn)物I-17a，后再經(jīng)過兩步反應(yīng)即可得到他達(dá)拉非，總收率13%。
圖7為合成他達(dá)拉非的路線六
7.路線七
以D-色氨酸甲酯為原料，在二氯甲烷和三氟乙酸的溶液中，與胡椒醛發(fā)生P-S反應(yīng)，反應(yīng)完畢后堿化得到順式和反式四氫咔啉I-3a和I-3b，再將I-3a和I-3b在鹽酸溶液中加熱，鹽酸催化，水作為溶劑發(fā)生CIAT過程，反應(yīng)完畢后過濾即可得到順式四氫咔啉I-15a，在經(jīng)過兩步反應(yīng)即可得到他達(dá)拉非，總收率:64%。
圖8為合成他達(dá)拉非的路線七[1]陳吉生 主編.新編臨床藥物學(xué).北京：中國(guó)中醫(yī)藥出版社.2013.
[2]周文,周序斌,韓文修 主編.最新藥物手冊(cè).濟(jì)南：山東科學(xué)技術(shù)出版社.2005.第402頁(yè).
[3]https://www.jianke.com/product/10868.html
[4]錢彭飛. 他達(dá)拉非的合成工藝及有關(guān)物質(zhì)研究[D].蘇州大學(xué),2016.