阿托伐他汀鈣為羥甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑。主要通過抑制HMGCoA還原酶的合成，從而抑制體內(nèi)膽固醇的合成，降低血清低密度脂蛋白膽固醇、甘油三酯的含量。由于阿托伐他汀鈣抑制了細(xì)胞合成膽固醇，干擾了脂蛋白的生成，使血清總膽固醇水平下降，能有效降低血清甘油三酯水平，還能升高血清高密度脂蛋白膽固醇水平。能降低某些純合子家族性高膽固醇血癥患者的血漿低密度脂蛋白膽固醇水平，而這一類型的人群，對其他降脂藥治療很少有應(yīng)答。臨床用于原發(fā)性高膽固醇血癥、混合型高脂血癥、高甘油三酯血癥、純合子家族性高膽固醇血癥及防治動脈粥樣硬化。
他汀類藥物是20世紀(jì)80年代后期開發(fā)的羥甲戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑類降血脂藥。自從洛伐他汀問世后，先后又有辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀等用于臨床，在降血脂藥物中占據(jù)極為重要的地位。其中阿托伐他汀鈣(立普妥)自2000年以來一直占據(jù)全球暢銷藥第1位，受專利即將到期的影響，2009年全球市場銷售額為123億美元，比2008年的132.88億美元有所下降。盡管如此，作為唯一的1個年銷售額連續(xù)多年超過百億美元的藥物，隨著專利的即將到期，其合成新工藝的優(yōu)化再次引起科學(xué)家們的關(guān)注。為白色或類白色結(jié)晶性粉末，不溶于pH≤4的水溶液，微溶于水、pH為7.4的磷酸鹽緩沖液、乙腈，輕度溶于乙醇，易溶于甲醇。Paal-Knorr合成法
Paal-Knorr合成法的核心是重要中間體M-4[4-氟-α-(2-甲基-1-氧代丙基)-γ-氧代-N, β-二苯基苯丁酰胺]和阿托伐他汀中間體ATS(atorvastatinintermediates) 的合成， 在本文中ATS以ATS-9[(4R-cis)-6-氨乙基-2, 2-二甲基-1,3-二氧六環(huán)-4-乙酸叔丁酯]為例。ATS-9 與M-4 經(jīng)Paal-Knorr反應(yīng)得到阿托伐他汀內(nèi)酯，再經(jīng)水解得到阿托伐他汀鈣。
中間體M-4的合成
以異丁酰乙酰苯胺2 為原料，通過縮合得到α，β-不飽和酮3，后者發(fā)生Stetter 反應(yīng)得到中間體M-4。由于該法反應(yīng)條件相對溫和，原料簡單，產(chǎn)率較高，因此成為合成中間體M-4 的重要方法。反應(yīng)式如下：

側(cè)鏈ATS-9 的合成
以R(-)-4-氰基-3-羥基丁酸乙酯5 為原料，通過LDA(二異丙基氨基鋰)脫質(zhì)子縮合，再經(jīng)NaBH4選擇性還原生成順式二醇化合物6，6 經(jīng)雙羥基保護(hù)后，再以雷尼鎳(Raney-Ni)還原氰基得到ATS-9。反應(yīng)式如下：

M-4 與ATS-9 以正庚烷-甲苯-四氫呋喃(4∶1∶1.1)為混合溶劑，在90 ℃條件下反應(yīng)20 h，制備重要關(guān)環(huán)產(chǎn)物8，后者經(jīng)羥基脫保護(hù)、酯水解得到目標(biāo)產(chǎn)物1。反應(yīng)式如下：

口服后迅速吸收，1～2小時達(dá)最大血藥濃度，與食物同服不影響吸收。其絕對生物利用度約為12%，抑制HMG-CoA還原酶的利用度約為30%。其利用度低的原因，是由于胃腸黏膜的清除和肝臟首過代謝作用的結(jié)果。血漿蛋白結(jié)合率在98%以上。主要在肝臟由細(xì)胞色素 P450 3A4代謝，代謝產(chǎn)物為鄰羥基化物、對羥基化物及各種β氧化物，這些鄰羥基化和對羥基化代謝產(chǎn)物有活性。本品及其代謝產(chǎn)物通過肝臟和/或肝外途徑代謝后主要由膽汁排泄，小量 (不到口服量的2%)從尿液排出。本品的平均血漿清除半衰期為14小時，活性代謝產(chǎn)物的半衰期為20～30小時。1.對本品過敏者、孕婦和哺乳期婦女、活動性肝炎或不明原因的血清轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)升高的患者禁用。肝功能異常者慎用。開始用藥前后6周、12周或增加劑量后應(yīng)檢測肝功能，以后定期 (半年)檢測1次，亦應(yīng)定期檢測肌酸磷酸激酶(CPK)是否明顯升高，如大于正常值上限的10倍，可定為肌痛。病人如有肌痛、肌肉觸痛或無力，特別當(dāng)伴有全身不適或發(fā)熱時，應(yīng)及時向醫(yī)生報告，暫停或終止本品治療。
2.本品的同類藥品為西立伐他汀(Cerivastatin)，又名拜斯亭(Lipobay)，因臨床使用期間，與吉非貝齊類(貝特類)降脂藥同用時有發(fā)生橫紋肌溶解的不良反應(yīng)，嚴(yán)重影響患者生命安全，已停用。故用本品治療期間，臨床亦應(yīng)注意嚴(yán)重不良反應(yīng)的產(chǎn)生。1.與環(huán)孢素、貝特類降血脂藥、紅霉素類、煙酸及吡咯類抗真菌藥等合用時，發(fā)生肌痛的危險性增加。
2.與抗酸劑如Maalox Tc懸液(含有氫氧化鋁和氫氧化鎂)合用時，可降低本品的血藥濃度30%，但降低LDL-C的效果未改變。
3.與地高辛合用，多次給藥后，地高辛的穩(wěn)態(tài)血藥濃度增加約20%。
4.與紅霉素(細(xì)胞色素 P450 3A4抑制劑)合用時，本品的血藥濃度約增加40%。
5.與口服避孕藥炔諾酮或乙炔雌二醇合用，炔諾酮和乙炔雌二醇的濃度-時間曲線下面積(AUC)分別增加30%和 20%。常見有便秘、腹脹、腹痛、消化不良及口干，偶有血清氨基轉(zhuǎn)移酶、磷酸肌酸激酶輕度升高，少有肌痛、關(guān)節(jié)痛。 有關(guān)阿托伐他汀鈣的降血脂藥、性狀、合成、藥動學(xué)、注意事項、藥物相互作用、不良反應(yīng)是由Chemicalbook的侍艷編輯整理。（2015-10-23）降血脂藥。阿伐他汀鈣中間體調(diào)節(jié)血脂、抗動脈粥樣硬化藥